2016年4月5日/生物谷BIOON/--即便在成功治療後，癌症有時能夠在幾年後復發和擴散到不同的器官中。這一過程被稱作潛伏性轉移（latent metastasis）。在一項新的研究中，來自美國紀念斯隆-凱特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering, MSK）癌症中心的研究人員闡明了癌細胞如何躲藏起來並且仍然不被我們的免疫系統檢測出來，從而提供一種大有希望的新途徑來開發療法。
考慮一下這種情形：一個男人接受外科手術摘除他腎臟中的腫瘤，並且在他的體內檢測不到癌症的存在，這個男人在29年內未發生癌症復發，但是在毫無任何預兆的情形下，癌症在他體內的其他地方復發了。這是一個真實的案例。
儘管30年的時間間隔比較罕見，但是在初次成功治療後的癌症復發是非常常見的。大約25%的HER2陽性乳腺癌女性患者在接受外科手術和化療後經歷癌症復發。對肺癌患者而言，情況更加糟糕---這一數字是50%。
MSK轉移研究中心主任Joan Massagué說，「從腫瘤開始形成到它被外科手術摘除前的這段時間，它釋放腫瘤細胞進入體內[其他地方]。這些細胞中的大多數會死亡，但也有一些可能不會死亡。」
這些流浪者能夠躲藏起來，僅僅是為了晚些時候在其他地方復發，這一現象被稱作潛伏性轉移，也被稱作休眠性轉移（dormant metastasis）。
在一項新的研究中，Massagué博士及其同事們描述他們如何構建出一種新模型來理解潛伏性轉移，並利用它首次發現這種癌症隱藏模式背後的機制。相關研究結果發表在2016年3月24日那期Cell期刊上，論文標題為「Metastatic Latency and Immune Evasion through Autocrine Inhibition of WNT」。
Massagué博士說，理解潛伏性轉移將對癌症研究產生重大影響，但是在此之前還沒有人能夠研究它。
建立癌症轉移模型
科學家們很難在體內找到潛伏性癌細胞，更不用說鑑定出識別它們的標誌物。論文第一作者、Massagué博士實驗室博士後研究員Srinivas Malladi說，「人們多年前就已知道潛伏性轉移存在，但是沒有好方法研究它。」 Malladi花了6年時間開發出這種模型並使用它。
他從來自早期乳腺癌和早期肺癌患者體內獲得的腫瘤細胞開始研究，他利用一種螢光標記對這些腫瘤細胞進行標記。他隨後將它們注射進小鼠體內，並等待數月時間。幾乎所有的移植細胞死掉，但是也有一些存活下來。他發現它們躲藏在肺部和腎臟中。他將這些持續存活的腫瘤細胞稱作為潛伏性癌細胞（latency competent cancer cell, LCC細胞）。
因為有這些LCC細胞，Malladi博士能夠開始研究是什麼讓它們躲藏得這麼好。
在研究LCC細胞製造的蛋白時，他發現在這方面，它們非常類似於幹細胞。它們表達轉錄因子SOX2和SOX9。這兩種蛋白讓LCC細胞在免疫系統監控下在宿主器官中存活以及在形成轉移性腫瘤中發揮著至關重要的作用。Malladi博士說，這種幹細胞樣性質有助揭示LCC細胞能夠分裂和在距離較遠的器官中定植。
更令人吃驚的是，他發現一部分LCC細胞產生一種被稱作WNT抑制劑的蛋白DKK1阻斷細胞分裂，從而促使它們進入一種假死狀態。這種延緩的生長是這些細胞能夠在體內不被免疫系統檢測的情形下存活下來。
免疫逃避
通過不分裂，這些LCC細胞更不會引起一類重要的被稱作自然殺傷細胞（NK細胞）的免疫細胞的關注，其中NK細胞經常在體內巡邏，尋找危險的信號。
Massagué博士說，「NK細胞的任務是嗅出看起來比較怪異的東西，比如癌細胞，然後殺死它。」
但是，當癌細胞不分裂時，它們就不會製造NK細胞能夠檢測到的分子，因此NK細胞將它們忽略掉。
更為重要的是，大多數化療藥物只殺死發生分裂的癌細胞，這意味著不發生分裂的LCC細胞不受它們的傷害。
綜合在一起，這些發現解釋了為何大多數LCC細胞從體內清除，但是還有一些能夠存活。在一段時間以後，這些癌細胞可能能夠獲得額外的突變，從而允許它們完全逃避免疫巡邏，並導致癌症復發。
需要開發新的療法
免疫系統讓潛伏性癌症處於抑制之中的想法並不新鮮。一種最為顯著的免疫監控例子來自器官移植：接受來自之前患有癌症但被認為已被治癒的供者的器官移植的病人有時也會患上供者患有的癌症。（器官移植受者需要服用大劑量的免疫抑制劑來阻止器官排斥，這明顯會允許潛伏性轉移瘤產生。）但是在此之前，潛伏性癌症和免疫系統之間打出勝負的機制仍然是個謎。
來自Massagué博士實驗室的這項新研究有助揭示出這個秘密，並且為開發新的治療方法打開大門。
Massagué博士說，一種靶向作用於潛伏性癌細胞的有效策略可能就是促進它們產生讓NK細胞檢測到它們存在的分子。為此，他和他的團隊計劃與免疫學家們一起進一步研究這些癌細胞，並且有望開發出可能在10年內成為現實的潛在療法。（生物谷 Bioon.com）
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Metastatic Latency and Immune Evasion through Autocrine Inhibition of WNT
doi:10.1016/j.cell.2016.02.025
Srinivas Malladi, Danilo G. Macalinao, Xin Jin, Lan He, Harihar Basnet, Yilong Zou, Elisa de Stanchina, Joan Massagué
Metastasis frequently develops years after the removal of a primary tumor, from a minority of disseminated cancer cells that survived as latent entities through unknown mechanisms. We isolated latency competent cancer (LCC) cells from early stage human lung and breast carcinoma cell lines and defined the mechanisms that suppress outgrowth, support long-term survival, and maintain tumor-initiating potential in these cells during the latent metastasis stage. LCC cells show stem-cell-like characteristics and express SOX2 and SOX9 transcription factors, which are essential for their survival in host organs under immune surveillance and for metastatic outgrowth under permissive conditions. Through expression of the WNT inhibitor DKK1, LCC cells self-impose a slow-cycling state with broad downregulation of ULBP ligands for NK cells and evasion of NK-cell-mediated clearance. By expressing a Sox-dependent stem-like state and actively silencing WNT signaling, LCC cells can enter quiescence and evade innate immunity to remain latent for extended periods.