又有新伎倆!癌細胞藉此逃避免疫系統的攻擊

2021-01-08 騰訊網

癌細胞以擅長製造混亂而聞名。隨著癌細胞的分裂，DNA 片段甚至整條染色體都可能重複、突變或完全丟失。這被稱為染色體不穩定性。美國紀念斯隆凱特琳癌症中心的研究人員發現，這種現象與癌症的侵襲性有關。

有時，來自不穩定染色體的 DNA 片段最終會跑到細胞核外，並漂浮在細胞質中。這些片段被細胞視為病毒入侵者，隨後觸發內部警報並引發炎症。免疫細胞移至腫瘤部位，釋放出防禦性的化合物。那麼問題來了，這種由癌細胞引發的免疫反應為何不會擊垮癌細胞？

紀念斯隆凱特琳癌症中心 Samuel Bakhoum 博士領導的研究團隊於 12 月 28 日在《Cancer Discovery》雜誌上發文稱，部分原因在於一種存在於癌細胞表面的分子，它破壞了報警信號，使之無法到達鄰近的免疫細胞。這些結果也許解釋了某些腫瘤為何對免疫療法無響應。

Bakhoum 博士關注的報警系統被稱為 cGAS-STING。當來自不穩定染色體的 DNA 片段落在細胞質中時，cGAS 會與之結合，形成一種 cGAMP 複合分子來作為報警信號。在細胞內部，這種報警信號激活了 STING 免疫反應，可解決病毒入侵的問題。此外，許多 cGAMP 分子還在細胞外 「遊蕩」，並向鄰近的免疫細胞發出報警信號。

他們之前的研究表明，癌細胞內部的 cGAS-STING 信號傳導使得癌細胞具有免疫細胞的特徵，特別是爬行和遷移的能力，這就提升了癌細胞的轉移能力。對於癌細胞如何挺過炎症並實現轉移，這解釋了部分原因。

這項新研究發現了癌細胞逃避免疫系統攻擊的另一種方法。Bakhoum 博士等人發現，當 cGAMP 出現在細胞外時，一種剪刀狀的蛋白質 ENPP1 會將其切碎，阻止報警信號到達鄰近的免疫細胞。同時，這種切割會釋放免疫抑制分子，以減輕炎症。

研究人員在乳腺癌、肺癌和結直腸癌的小鼠模型中開展了一系列實驗，表明 ENPP1 就像是免疫抑制和癌症轉移的控制開關。打開它就會抑制免疫反應並增加轉移，關閉它就會開啟免疫反應並減少轉移。對於人類樣本，ENPP1 表達也與癌症轉移增加和耐受免疫療法相關。

從治療的角度看，這項研究有望加強免疫治療的效果。研究人員發現，在關閉 ENPP1 之後，幾種不同類型的癌症對免疫檢查點抑制劑的敏感性增加。他們表明，這種方法對小鼠癌症模型有效。

目前，一些公司正在開發抑制 ENPP1 的藥物。Bakhoum 博士表示，幸運的是 ENPP1 位於癌細胞的表面，因此設計藥物來阻斷它還比較容易。而且，它是相對特異性的。由於健康個體中的大多數組織未發炎，因此靶向 ENPP1 的藥物主要影響癌症。他期望在一年內開始 ENPP1 抑制劑的 I 期臨床試驗。（生物通 薄荷）

原文檢索

Metastasis and immune evasion from extracellular cGAMP hydrolysis

來源： 生物360

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