癌細胞也可被欺騙？新型「偽裝者」或將助力免疫治療

2020-10-28 臨床前線

癌細胞由於具有無限增殖、可轉化和易轉移的特點而變得難以攻克，然而近期報導了一種新的抗癌藥物可以通過假冒病毒並「感染」癌細胞，來幫助免疫系統摧毀腫瘤，這個新型「偽裝者」就是名為B0-112的藥物。


目前，這種名為BO-112的藥物已經進入人體臨床試驗階段，它可以模仿雙鏈RNA分子的結構進入腫瘤細胞，而這雙鏈RNA分子被發現是某些病毒的遺傳物質。


那麼，究竟這種藥物是如何尋找到突破點的？


一般情況下，病毒在感染過程中會將其RNA注入細胞，但是細胞可以使用特定的受體發現該病毒RNA，並在病毒侵襲時要求免疫系統進行幹預。BO-112正是利用這種細胞防禦機制的優勢：一旦藥物注射到腫瘤內部，該藥物有助於提醒人體免疫系統是否存在癌症，BO-112的強大之處在於它能夠使其他免疫療法的益處發揮最大化。


10月14日發表在《科學轉化醫學》雜誌上的一項新研究中，研究作者卡爾巴斯博士和他的同事們在實驗皿中和患有黑色素瘤的小鼠模型中測試了BO-112。該研究團隊已經在小鼠和幾十個人中進行了測試，結果發現BO-112可以幫助提升旨在增強免疫系統的治療效果。換句話說，一旦BO-112發現了腫瘤的病灶，其他治療方法就可以更輕鬆地將其作為目標進行攻擊。



眾所周知，為了躲避免疫系統，癌細胞常常偽裝成正常細胞，並且停止發出可能警告人體病灶的信號。但是當用BO-112治療時，腫瘤會拋出紅旗，免疫系統便可以輕易識別出腫瘤細胞。


就在當日，另一項B0-112的臨床試驗結果也被公布於《科學轉化醫學》雜誌上。這個試驗納入的44例患者在接受和不接受其他癌症治療的情況下服用了BO-112，研究團隊針對該藥物對人體的安全性和有效性展開了分析。



最後得到的早期結果表明，BO-112可以使難以治療的腫瘤更容易接受免疫治療，但是該團隊需要證實這些結果在更大的人群中也是可行的。


如今，癌症免疫療法越來越盛行，它可以通過增強人體對腫瘤的免疫防禦發揮作用，但是狡猾的癌細胞會利用各種技巧來抵抗這些攻擊。例如，有一項聲明稱，一種名為「過繼性T細胞療法」的免疫療法涉及提取患者的免疫細胞，可以對其進行修飾從而更好地識別特定腫瘤，然後將其重新引入體內。


這些T細胞通過掃描其表面上的特定分子（抗原）來檢測腫瘤，但由於特定的基因突變，一些腫瘤可以減緩或停止這些抗原的產生，或者阻止這些抗原顯示在細胞表面，使它們實際上對T細胞不可見。理論上講，可以強迫這些腫瘤在其表面上形成並顯示抗原，可以使其對T細胞可見。卡爾巴斯博士和他的同事在幾項小鼠研究中驗證了這個想法。


他們首先對小鼠腫瘤細胞進行突變，從而減少其表面抗原的數量。在實驗室培養皿研究中，他們發現突變的腫瘤細胞不能被T細胞檢測到。但是，當研究小組啟動一個名為NLRC5的基因時，儘管他們引入了其他突變，這些細胞還是產生了抗原。激活NLRC5基因可以使T細胞看到腫瘤細胞，從而使癌細胞容易受到攻擊。


當團隊從實驗室培養皿轉移到真正的實驗室小鼠時，結果同樣如此；然而，要想在人體中使用相同方法，科學家需要以某種方式打開患者腫瘤細胞中的NLRC5基因。為了更實際地獲得相同的結果，團隊再次鎖定了BO-112。


與NLRC5相似，該藥物可使癌細胞產生抗原，而不是打開一個特定的基因，這種藥物會誘使腫瘤做出反應，就好像被病毒感染了一樣。


如果不注射BO-112，實驗室小鼠的腫瘤就不會屈服於過繼性T細胞療法，因為T細胞最初無法檢測到腫瘤。然而，注射BO-112後，T細胞治療突然起作用，卡爾巴斯博士說，「當我們添加BO-112時，腫瘤要麼縮小大小，要麼在一段時間內停止生長。」然而，卡爾巴斯指出，在患有大腫瘤的小鼠中，癌症最終再次開始生長，在患有小腫瘤的小鼠中，聯合治療更為有效。


為了探究B0-112是否像在小鼠中一樣對人類患者有效，另一組研究人員進行了一項小型臨床試驗。儘管44位受試者中有3位發生了嚴重的不良反應，但大多數患者的治療效果都很好，肺部炎症和血小板水平顯著下降。


在這44例患者中，有28例未出現不良反應的患者接受了B0-112注射以及納武單抗和派姆單抗的免疫治療藥物。卡爾巴斯表示這些療法「消除了體內T細胞的剎車」，因此它們可以更有效地靶向腫瘤。


我們也可以看到，在臨床試驗中，BO-112使腫瘤對這兩種藥物更加敏感。經過8~12周的治療，10例轉移性癌症患者達到「穩定疾病」狀態，這意味著他們的腫瘤已經停止生長，而另外3例患者的腫瘤實際上開始縮小。


然而，由於首次人體臨床試驗的主要目標是安全性，納入的患者數量較少少，無法對臨床反應即有效性得出正式結論，但這些早期結果提示了，BO-112可能是一種消除免疫耐藥的有效策略。


鑑於BO-112目前以直接注射入腫瘤的方式給藥，因此初步試驗可能將重點放在具有「表面可及」的腫瘤類型上，例如黑色素瘤、淋巴瘤、乳腺癌和膀胱癌。但是這兩項研究都帶來了令人興奮的消息，那就是之後我們可以擁有改善抗原呈遞從而增強免疫療法的藥物，進一步有效地誘導癌症緩解。

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