研究揭示CD8+T細胞代謝與腫瘤免疫機制

2021-01-09 科學網

研究揭示CD8+T細胞代謝與腫瘤免疫機制

作者：

小柯機器人

發布時間：2019/8/7 16:00:38

上海交通大學醫學院鄒強/劉俊嶺/蘇冰課題組，發現了醯基甘油激酶（AGK）可維持CD8+T細胞的代謝狀態和免疫反應。 2019年8月，國際學術期刊《細胞—代謝》發表了這一成果。

該課題組研究人員發現，AGK在建立和維持CD8+T細胞的代謝和抗腫瘤功能中是必不可少的。AGK缺乏會抑制CD8+T細胞體內抗腫瘤和體外增殖的功能。磷脂醯肌醇-3-羥基激酶（PI3K）-哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（mTOR）信號通路的激活可增強CD8+T細胞的糖酵解水平，且與AGK激酶活性密切相關。作用機制上，T細胞受體（TCR）和CD28刺激PTEN在細胞質膜處聚集，促進了AGK-PTEN結合及AGK介導的PTEN磷酸化，從而限制了PTEN磷酸酶在CD8+T細胞中的活性。這些結果表明，AGK通過抑制PTEN活性維持CD8+T細胞的代謝和抗腫瘤功能。

據悉，CD8+T細胞的擴增和功能發揮依賴於糖酵解途徑，但CD8+T細胞糖酵解代謝的機制仍不清楚。

更多閱讀：

研究人員介紹，該項研究不僅揭示了CD8+ T細胞內部PTEN沉默機制，而且首次闡述了醯基甘油激酶AGK介導腫瘤免疫應答的糖代謝機制，提示了靶向增強AGK活性可能有效增強CD8+ T細胞抗腫瘤功能，為提高腫瘤免疫監測點單抗療效提供新的策略。（據上海交通大學醫學院上海市免疫學研究所）

 

附：英文原文

Title: Acylglycerol Kinase Maintains Metabolic State and Immune Responses of CD8+ T Cells

Author: Zhilin Hu, Guojun Qu, Xiaoyan Yu, Haojie Jiang, Xiao-Lu Teng, Lei Ding, Qianwen Hu, Xinwei Guo, Yan Zhou, Feng Wang, Hua-Bing Li, Lei Chen, Jin Jiang, Bing Su, Junling Liu, Qiang Zou

Issue&Volume:Volume 30 Issue 2 

Abstract: CD8 + T cell expansions and functions rely on glycolysis, but the mechanisms underlying CD8 + T cell glycolytic metabolism remain elusive. Here, we show that acylglycerol kinase (AGK) is required for the establishment and maintenance of CD8 + T cell metabolic and functional fitness. AGK deficiency dampens CD8 + T cell antitumor functions in vivo and perturbs CD8 + T cell proliferation in vitro. Activation of phosphatidylinositol-3-OH kinase (PI3K)-mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling, which mediates elevated CD8 + T cell glycolysis, is tightly dependent on AGK kinase activity. Mechanistically, T cell antigen receptor (TCR)- and CD28-stimulated recruitment of PTEN to the plasma membrane facilitates AGK-PTEN interaction and AGK-triggered PTEN phosphorylation, thereby restricting PTEN phosphatase activity in CD8 + T cells. Collectively, these results demonstrate that AGK maintains CD8 + T cell metabolic and functional state by restraining PTEN activity and highlight a critical role for AGK in CD8 + T cell metabolic programming and effector function.

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.05.016

Source: https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(19)30256-6

相關焦點

  • 最新研究揭示腫瘤微環境中腫瘤細胞與免疫細胞相互調節機制
    新華社武漢12月9日電（記者李偉）腫瘤被認為是異常發育的複雜類器官。華中科技大學科研團隊的一項最新研究，揭示了腫瘤微環境中腫瘤細胞與免疫細胞相互調節機制，國際權威期刊《臨床研究雜誌》近日在線發表了這一最新研究成果。
  • 揭示腫瘤細胞胺基酸代謝異常新機制
    原標題：揭示腫瘤細胞胺基酸代謝異常新機制 近日，中國科學技術大學生命科學學院張華鳳課題組、高平課題組與中山大學腫瘤防治中心宋立兵課題組以及中科院武漢物數所唐慧儒課題組等合作發現，在營養匱乏條件下，癌基因cMyc誘發的絲氨酸生物合成途徑的激活對於癌症的發生發展起著至關重要的作用，該研究成果近日發表在《細胞研究》。
  • Cell Metabolism:關注腫瘤代謝!科學家揭示過繼性T細胞免疫療法...
    2018年6月26日訊 /生物谷BIOON /——本研究亮點：過繼性CD4+T細胞療法治療患腫瘤的小鼠可以引起腫瘤中廣泛的代謝改變；免疫療法可以引起腫瘤中缺乏穀胱甘肽並產生氧化性DNA損傷；TNF-α和化療協同作用可以通過NADPH氧化酶提高腫瘤中的ROS水平；降低腫瘤中的ROS水平可以削弱過繼性T細胞療法的療效。
  • 研究人員揭示中性粒細胞驅動非常規T細胞介導抗腫瘤免疫機制
    文章揭示中性粒細胞通過IL-12調控CD4-CD8-非常規αβT細胞極化，產生IFN-γ，介導抗腫瘤免疫；同時在部分腫瘤患者中，中性粒細胞的浸潤和I型免疫反應、良好臨床療效呈現相關性。　　首先，研究人員敲除G-CSF-R（Csf3r-/-）造成小鼠外周血的中性粒細胞顯著減少。
  • 科學網—揭示腫瘤細胞胺基酸代謝異常新機制
    ，在營養匱乏條件下，癌基因cMyc誘發的絲氨酸生物合成途徑的激活對於癌症的發生發展起著至關重要的作用，該研究成果近日發表在《細胞研究》。 癌基因cMyc是一種惡性腫瘤的標誌性蛋白，可以調節人類10%~15%與細胞周期、發育、凋亡、代謝相關的基因。絲氨酸是哺乳動物體內的非必需胺基酸，在神經系統以及免疫系統中發揮著重要作用，但cMyc與其關係以及在腫瘤發生發展過程中的作用並不十分清楚。
  • 腫瘤中的免疫細胞代謝
    免疫療法包括免疫檢查點的抑制與過繼細胞療法（CAR T），在腫瘤免疫中得到廣泛應用，成為治療癌症的成熟手段。腫瘤為了維持其龐大的合成代謝需求，採用了與普通體細胞不同的代謝機制——「Warburg效應」。這種代謝方式可以導致腫瘤微環境呈酸性、低氧，和/或耗盡了免疫細胞所需的關鍵營養物質。
  • 研究人員揭示腫瘤轉移前的免疫逃逸機制
    這種劃分使得對癌症早期演化的機制研究變得簡單起來，但是對於侵襲前病變組織的缺乏限制了我們對癌症發生過程中分子和免疫機制的理解。　　近日，來自法國巴黎大學的Jér?me Galon研究組在Nature雜誌在線發表了題為Immune evasion before tumor invasion in early lung squamous carcinogenesis的研究論文，通過對肺鱗狀細胞癌發生過程中基因表達情況的檢測，對侵襲前病變組織和腫瘤微環境的基因表達時序改變以及相關細胞定位進行了研究，發現腫瘤微環境的重塑促進了腫瘤的發生發展和遠端轉移。
  • 人細胞毒性T細胞單細胞代謝譜的揭示
    人細胞毒性T細胞單細胞代謝譜的揭示 作者：小柯機器人 發布時間：2020/9/2 16:14:30 美國史丹福大學Sean C. Bendall小組揭示了人細胞毒性T細胞的單細胞代謝譜。
  • 【中國新聞網】中國科研人員揭示腫瘤代謝新機制
    據悉，該項研究是由中科大生命科學學院張華鳳課題組、高平課題組與中山大學腫瘤防治中心宋立兵課題組以及中科院武漢物數所唐慧儒課題組等合作完成的。研究成果近日發表在國際著名學術期刊《細胞研究》上。　　臨床研究表明，實體腫瘤多處於營養匱乏的惡劣微環境中，但是其適應這種環境進而發生發展的具體機制尚不清楚。
  • 抑制MEK可將CD8+T細胞重編程為抗腫瘤型記憶幹細胞幫助抗擊腫瘤
    來源： 生物探索近年來，隨著對腫瘤的基礎研究不斷增多和深入，應用於臨床的腫瘤治療方案層出不窮。靶向治療和免疫治療都是基於基礎研究獲得的致力於精準醫療的治療方法。在腫瘤微環境(TME)中，持續的促有絲分裂刺激誘導效應細胞過度分裂，產生衰竭的表型，表現為效應細胞功能減弱，並損害免疫記憶的產生。以往的研究表明，MEK抑制劑(MEKi)增強了過繼T細胞轉移療法(ACT)的抗腫瘤效果。MEKi發揮作用部分是通過增加腫瘤免疫原性和調節TME來介導的。
  • 生物物理所揭示調控肝癌微環境T細胞免疫耐受新機制
    雖然腫瘤免疫檢查點治療在臨床上的應用越來越廣，但相比於其他癌症，肝癌形成強大的免疫耐受微環境使得肝癌患者長期處於免疫低應答狀態，容易形成對腫瘤免疫治療的抵抗性。因此，研究如何打破肝癌的免疫耐受，促進T細胞介導的抗腫瘤免疫應答有著重要的臨床意義。
  • 研究揭示磷脂醯絲氨酸代謝維持細胞穩態的機制
    磷脂是構成細胞膜系統的主要骨架分子，由磷脂構成的膜系統除了將細胞與外環境分開，還將細胞內的不同區域進行分隔增加代謝的效率。除了組成膜系統，磷脂及其修飾物在調控多種細胞內過程中具有特異性的生理作用。
  • 腫瘤代謝機制突破性進展研究一覽
    科學家們在轉移性的腫瘤中也發現糖代謝異活躍、脂肪酸過度累積等和正常細胞不同的代謝反應，當然也有研究證實靶向腫瘤細胞代謝是抗腫瘤轉移的一個積極有效的方向，而且部分成果已應用於臨床治療。這項研究發現，一些由MYC誘導的細胞內作用正是因為MYC調節了脯氨酸的代謝所致。脯氨酸氧化酶，通常也被稱為脯氨酸脫氫酶(POX/PRODH)，是脯氨酸分解代謝途經裡的第一種酶，同時也是一種線粒體的腫瘤抑制因子，能夠抑制細胞增生，並誘導細胞凋亡。
  • 研究人員揭示效應性T細胞和耗竭性T細胞早期命運決定機制
    John Wherry組在Immunity雜誌上發表了文章「TCF-1-Centered Transcriptional Network Drives an Effector versus Exhausted CD8 T Cell-Fate Decision」，揭示在小鼠模型中慢性感染和腫瘤發生早期，存在著耗竭性T細胞前體(Tex precursors)和類效應性T細胞(Effector-like
  • Cell Met|NAD+代謝調節腫瘤免疫逃避等新機制
    最近研究發現NAD+與腫瘤發生密切相關，NAD+會促進衰老細胞分泌促炎因子，刺激腫瘤細胞生長【4】。然而，NAD+代謝在免疫檢查點調節和免疫逃避中的作用尚不清楚。，揭示了NAD+代謝通過調節免疫檢查點PD-L1的表達，驅動腫瘤免疫逃逸的新機制，並提出了通過補充NAD+前體增強免疫治療耐受腫瘤對抗PD-1/PD-L1抗體治療敏感性的新策略
  • 浙大團隊發現腫瘤細胞特異性脂質合成代謝機制,成果登《自然》
    在人類與腫瘤的較量中，科研人員總試圖從正常細胞與腫瘤細胞的代謝差異中，找尋腫瘤細胞快速增殖的秘密，進而通過靶向治療遏制腫瘤生長。在正常的細胞中，脂質合成的「工廠」採取高效的「按需生產」原則：即只有細胞感受到脂質濃度不足時，工廠才「開工」；一旦脂質濃度恢復正常，工廠便「停產」。然而，在腫瘤細胞中，脂質合成的「工廠」始終加班加點的「生產」：即使細胞內脂質濃度是正常的，脂質代謝仍處於高度活躍，並促進腫瘤的快速增殖。因此，研究腫瘤細胞有別於正常細胞脂質代謝的分子機制，成為腫瘤研究領域當前的核心問題之一。
  • 瀋陽生態所揭示超級抗原激活T細胞免疫應答的分子機制
    因此，在糖代謝受阻情況下，如何使CD8+ T細胞充分利用腫瘤微環境中的脂肪酸維持物質代謝，增強線粒體呼吸作用為細胞供能，是提高腫瘤免疫治療效果的可行策略。　　中國科學院瀋陽應用生態研究所微生物資源與生態課題組研究員徐明愷，依託「瀋陽市超級抗原研究重點實驗室」，聯合運用脂肪酸代謝質譜、海馬生物能量代謝分析等方法，首次從分子到細胞水平揭示超級抗原SEC2及其改構體ST-4可通過激活mTOR/SREB/PPAR信號途徑，增強CD8+ T細胞的脂肪酸合成和脂肪酸攝取能力；通過激活p38-MAPK信號通路，增強線粒體能量代謝過程，從而為CD8+
  • 研究揭示去泛素化酶OTUB1調控PD-L1穩定性和腫瘤免疫逃逸的機制
    該研究發現去泛素化酶OTUB1通過調控免疫檢查點蛋白PD-L1的泛素化修飾來抑制PD-L1在內質網的降解，揭示了OTUB1-PD-L1信號途徑在調節腫瘤細胞免疫逃逸中的關鍵作用，表明特異性抑制OTUB1的活性和功能可能成為腫瘤免疫治療的潛在靶標。程序性死亡配體1（PD-L1）和受體分子PD-1是免疫檢查點阻斷治療中的重要靶點。
  • Nature:我國癌症免疫療法重大發現!調節膽固醇代謝增加T細胞抗腫瘤...
    然而，腫瘤通過腫瘤微環境中的多種機制逃避T細胞攻擊。重新激活T細胞的抗腫瘤作用已被證實在治療多種癌症中具有巨大的臨床益處。然而，當前基於T細胞的癌症免疫療法只在部分病人群體中有療效。因此，科學家還需要開發出讓更多病人受益的癌症免疫療法。
  • Nature子刊:抑制MEK可將CD8+T細胞重編程為抗腫瘤型記憶幹細胞
    近年來，隨著對腫瘤的基礎研究不斷增多和深入，應用於臨床的腫瘤治療方案層出不窮。靶向治療和免疫治療都是基於基礎研究獲得的致力於精準醫療的治療方法。但免疫治療在臨床應用中收到了諸多限制，其中之一便是效應性T細胞的缺乏導致持久性較弱，治療無法達到預期效果。因此，迫切需要開發能夠克服這些限制的試劑。