【學術前沿】蘇士成團隊揭示線粒體環狀RNA調控肝臟免疫代謝性炎症...

以下文章來源於CellPress細胞科學 ，作者Cell Press

CellPress細胞科學

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免疫代謝性疾病包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、糖尿病和肥胖等。非酒精性脂肪肝（NAFLD）影響世界約1/4的成年人，NASH是其中一種較重的亞型，部分病人會進展至肝硬化和肝癌，又與其他代謝紊亂如胰島素抵抗和高脂血症密切相關。近日，中山大學蘇士成/高志良/許小丁團隊揭示了線粒體環狀RNA調控肝臟免疫代謝性炎症新機制，研究成果於2020年9月14日發表在Cell Press（細胞出版社）旗下期刊Cell《細胞》上，題為「Targeting Mitochondria-Located circRNA SCAR Alleviates NASH via Reducing mROS Output」。

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團隊發現了線粒體定位的環狀RNA在代謝性炎症中發揮重要功能。NASH患者的成纖維細胞中線粒體定位的環狀RNA顯著下調，針對其中的一個環狀RNA（SCAR）開展深入研究發現，脂肪酸導致的內質網應激誘導CHOP表達上調，CHOP抑制PGC1α，而後者調控SCAR表達，因此脂質導致SCAR減少。SCAR在線粒體內通過結合mPTP的亞基ATP5B而阻止其開放，抑制線粒體ROS和成纖維細胞活化。SCAR介導的線粒體調控通路對於理解NASH發病過程中肝臟的纖維化的發生機制有重要意義。另外，研究團隊率先構建靶向線粒體環狀RNA的納米遞送系統，實現在體內外幹預線粒體環狀RNA，為靶向線粒體信號治療代謝性免疫疾病提供新思路。

隨著生活方式的改變，NAFLD已經取代病毒性肝炎成為當前主要的慢性肝病。單純的NAFLD是可逆的，但NASH已有肝纖維化導致的永久性肝臟病變。如何減緩和逆轉肝臟纖維化是NAFLD/NASH研究的重點和難點。本研究通過構建靶向線粒體RNA的納米遞送系統，揭示了線粒體定位circRNA功能，闡明高脂壓力導致的內質網-細胞核-線粒體跨細胞器信號軸失衡導致免疫代謝性疾病進展的新機制。

參考資料：蘇士成團隊揭示線粒體環狀RNA調控肝臟免疫代謝性炎症新機制（http://www.syshospital.com/Item/469063.aspx）

作者專訪

Cell Press特別邀請蘇士成研究員/副主任醫師進行了專訪，

請他為大家進一步詳細解讀。

CellPress：

由於全球性的高熱量飲食、久坐的生活方式，免疫代謝疾病成為公共衛生挑戰。您和您的研究團隊將目光標準了非酒精性脂肪性肝炎（NASH），可以介紹一下此項研究的背景和初衷嗎？

蘇士成研究員/副主任醫師：

我是一名乳腺外科醫生，目前也在中山醫學院免疫教研室負責免疫和臨床的融合式教學工作。在臨床實踐中，我連續遇到幾位20多歲的年輕乳腺癌患者同時患上非酒精性脂肪肝。這臨床現象引起我注意。經過查閱文獻，我驚訝的發現：在女性中乳腺癌是與非酒精性脂肪肝關係最密切的肝外惡性腫瘤（Kim et al. J Hepatology，2017）。

免疫代謝疾病是由於營養過剩導致的免疫應答紊亂，進而導致的一系列炎症疾病。非酒精性脂肪肝影響世界約1/4的成年人，而在我國發病率在不斷升高，發病年齡日趨年輕化。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪肝中一種較重的亞型，是典型的免疫代謝疾病，部分病人會進展至肝硬化和肝癌，又與其他代謝紊亂如胰島素抵抗和高脂血症密切相關。

我所在的中山大學孫逸仙紀念醫院乳腺腫瘤中心學術帶頭人是宋爾衛院士。宋院士在國際上率先提出增設與腫瘤相關的內分泌、心血管、康復、生殖和精神心理等支持專科，圍繞乳腺癌患者尤其是年輕患者提供全方位、全周期、一站式的整合。在宋院士領導的大方向下，我從日常臨床發現的問題出發，結合我免疫學研究背景，和中山大學附屬第三醫院肝病專家高志良教授以及我院納米材料專家許小丁教授合作，開展了這個關於NASH發病機制的研究。

CellPress：

環狀RNA（circRNA）與傳統的線性RNA不同，呈封閉環狀結構，不受RNA外切酶影響，表達更穩定，不易降解，是RNA領域最新的研究熱點。您認為對線粒體內環狀RNA進行研究最大的意義是什麼？線粒體在纖維化和炎症反應中都發揮關鍵作用，但線粒體信號是如何調節其功能仍然不清楚。您和您和研究團隊研究了線粒體內環狀RNA在代謝性炎症中的作用，可以簡單介紹一下主要發現嗎？

蘇士成研究員/副主任醫師：

circRNA絕大多數是由真核細胞的核基因組轉錄的前體mRNA的外顯子經剪切和頭尾連接而形成，其定位有顯著的組織、細胞甚至亞細胞特異性。

線粒體是個非常特殊的細胞器。目前有觀點認為線粒體來源於14億年前原核細胞吞噬的細菌，因此線粒體有獨立的環狀基因組。之前有報導來源於線粒體定位細胞漿circRNA有重要生物學功能。但由於線粒體雙層膜的存在，之前缺乏線粒體RNA的高效遞送系統，這使得線粒體定位的非編碼RNA功能在很大程度上尚不清楚。因此，本研究的最大意義在於為線粒體定位的RNA研究提供新思路。

線粒體是代謝的樞紐，在纖維化和炎症反應中都發揮重要作用，我們是從circRNA晶片分析入手，發現NASH患者的成纖維細胞中下調的circRNA有近40%是線粒體基因組轉錄的circRNA，而線粒體基因組來源的circRNA在整個基因組中所佔比例不到0.1%，這一發現提示肝成纖維細胞中線粒體來源的circRNA與NASH的發生發展相關。我們通過構建靶向線粒體RNA的納米遞送系統對線粒體circRNA進行幹預，發現線粒體的circRNA SCAR可以顯著抑制活性氧ROS的生成和釋放、成纖維細胞的激活、和炎症因子的產生等代謝炎症表型，上遊研究中發現脂肪酸導致的內質網應激通過上調CHOP來抑制PGC1a，進而調控circRNA SCAR表達。這一系列的實驗驗證闡明了高脂壓力導致的內質網-細胞核-線粒體跨細胞器信號軸失衡導致免疫代謝性疾病進展的新機制。

CellPress：

此項研究工作將如何改變臨床實踐？

蘇士成研究員/副主任醫師：

我們的發現對闡明高脂負荷如何通過線粒體信號誘發免疫疾病有一定意義。同時，我們率先構建了靶向線粒體circRNA的納米顆粒遞送系統，實現在體內、體外幹預線粒體定位circRNA。利用這個系統，在高脂飲食動物模型中發現SCAR可以減輕高脂負荷導致的代謝炎症表型、肝纖維化表型和胰島素抵抗。這提示線粒體來源的非編碼RNA可以作為疾病，特別是免疫代謝疾病的生物學標記。同時顯示靶向線粒體circRNA納米載體的治療潛能。

CellPress：

基於此項研究的發現，後續研究還有哪些工作要進行？您的團隊下一步的研究方向如何？

蘇士成研究員/副主任醫師：

在分子機制方面，我們鑑定到高拷貝數的circRNA SCAR形成的穩定莖環結構可以穩定結合ATP5B，這提示高表達的和具有特定結構的環形RNA可能更傾向於具有生物學功能，我們下一步會開發更多相關的研究手段，在分子機制和病理關聯等方面解析更多環形RNA的生物學功能。在臨床方面，我們發現的這個circRNA介導的線粒體調控通路對NASH進程的貢獻，在肝實質細胞和其他免疫細胞等的作用是值得下一步深入研究。另外，我們建立的具有特點的靶向線粒體circRNA的納米顆粒遞送技術實現了體內外線粒體circRNA的幹預，其作為靶向線粒體信號治療代謝性免疫疾病的治療手段有待下一步更深入的探討。

論文通訊作者簡介

蘇士成

研究員/副主任醫師

任中山大學孫逸仙紀念醫院乳腺癌研究中心主任、乳腺腫瘤中心副主任、中山醫學院免疫教研室副主任。兼任中國抗癌協會青年理事會常務理事、中國抗癌協會腫瘤免疫代謝學組副組長、中國抗癌協會腫瘤轉移專業委員會委員、歐洲免疫治療協會會員。主要研究興趣是炎症微環境和腫瘤免疫以及免疫相關疾病關係。近5年以通訊作者在Cell (2篇)，Nature，Nature Immunology, Nature Cell Biology, Nature Communications (2篇)，Clinical Cancer Research, Cancer Research等期刊發表論文。主持國家重點研發青年專項、國家自然重點、優秀青年等項目。獲得「求是傑出青年獎」、科技部首屆生物技術創新大會「優秀青年科學家」等獎項。改良保乳保腋窩的乳腺癌精準手術，被授予共青團中央 「全國青年崗位能手」、「廣州市實力中青年醫生」、「羊城青年好醫生」等稱號。推動外科學和免疫學的融合式教學改革，獲得教育部「長江青年學者(普外科)」、「霍英東教育基金會高等院校青年教師獎」、指導學生獲得「第五屆全國大學生基礎醫學設計大賽一等獎」(唯一指導老師)。

高志良

教授

任二級教授、中山大學肝病醫院副院長、中山三院感染科主任、教研室主任、中山大學名醫。兼任中華預防醫學會感染病防控分會主任委員、中國醫師協會感染科醫師分會副會長、中華醫學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組副組長、廣東省預防醫學會副會長、國家精品課程及國家雙語示範課程負責人。《中國病毒病雜誌》副主編、人民衛生出版社統編教材《Infectious Diseases》第1版主編、人民衛生出版社本科統編教材《傳染病學》第八版副主編。享受國務院「政府特殊津貼」、廣東省幹部保健專家。獲得「科學中國人（2017）年度人物」、「國之名醫·卓越建樹」榮譽稱號。承擔國家「十三五」科技重大專項，「973」等課題十餘項。發表論文近300餘篇，代表作在《Hepatology》、《J Hepatology》和《JCI》等發表。獲得包括廣東省科學技術獎一等獎等五項。

許小丁

研究員

研究員、博士生導師，科研科副科長。入選廣東省 「傑出青年醫學人才」、中山大學百人計劃「中青年傑出人才」，擔任廣東省抗癌協會腫瘤轉移專業委員會委員、廣東省抗癌協會遺傳性腫瘤專業委員會委員。Advanced Materials, Advanced Functional Materials, ACS Nano , Nano Letters, Angewandte Chemie International Edition , Small, Biomaterials , PNAS 等國際SCI期刊發表論文80餘篇（其中第一作者/通訊作者論文40篇），他引3000餘次，H因子35，4篇研究論文入選ESI高被引論文。授權/受理權利5項（中國專利1項，美國專利2項，國際專利2項）。研究成果被Nature Middle East, PNAS Feature News, Nanowerk, Cell Therapy News, Prostate Cell New, Pharmacy Choice以及Gene Therapy Net等專題報導。現擔任ACS Nano, Biomaterials, Chemical Communications, Polymer Chemistry, Journal of Materials Chemistry B, ACS Applied Materials & Interfaces, ACS Biomaterials Science & Engineering, International Journal of Nanomedicine, Soft Matter, Colloids and Surfaces B: Biointerfaces,等國際著名SCI期刊審稿人。

相關論文信息

研究成果發表於Cell Press期刊Cell上，

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▌論文標題：

Targeting Mitochondria-Located circRNA SCAR Alleviates NASH via Reducing mROS Outpu

▌論文網址：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31000-X

▌DOI：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.08.009

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來源：CellPress細胞科學

1980-2020

原標題：《【學術前沿】蘇士成團隊揭示線粒體環狀RNA調控肝臟免疫代謝性炎症新機制丨CellPress對話接學家》

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