易凡團隊揭示腎臟足細胞脂質代謝穩態調控的分子機制

2020-11-14 BioArt

責編 | 兮


糖尿病腎病(DKD)是糖尿病最常見的併發症，是導致終末期腎病的重要原因。足細胞是構成腎小球濾過屏障的關鍵部分，足細胞損傷是糖尿病腎病發生發展的早期事件。近年來的研究提示，在高血糖之外還存在其他關鍵機制主導或協同參與了糖尿病腎病的進展。越來越多的研究表明，高脂血症是肥胖相關性腎病、糖尿病腎病和局灶性節段性腎小球硬化（FSGS）等慢性蛋白尿性腎病常見的獨立危險因素，提出脂代謝穩態失衡是導致糖尿病腎病發生發展的主要機制。目前，介導腎臟組織或者細胞區域內脂代謝穩態的調節機制越來越引起重視。


值得注意的是，腎臟實質細胞對於脂質蓄積的敏感性不同，在糖尿病腎病中的作用也不同。研究表明，腎小管上皮細胞內脂質蓄積並不能誘導糖尿病腎病的發生。然而，足細胞對脂質蓄積異常敏感，足細胞內脂質的過度蓄積會引起足細胞功能紊亂導致細胞骨架重排、炎症反應等，最終引起足細胞死亡。而足細胞內脂質蓄積與循環中脂質含量並無直接關係，重要的是足細胞自身可表達多種脂質代謝相關基因，糖尿病可引起足細胞內脂代謝重編程，通過影響脂質的合成、攝取、分解、流出等過程直接調節足細胞區域內脂質代謝穩態，進而影響腎臟的功能。因此，深入探討足細胞內脂質代謝穩態的調控機制、尋找有效的治療靶點糾正脂質代謝失衡，減輕足細胞功能紊亂，對於防治糖尿病腎病具有重要的意義。


山東大學易凡教授所帶領的團隊一直致力於糖尿病腎病發病機制的研究，重點聚焦於區域免疫調控、糖脂代謝穩態調控、表觀遺傳學調控以及免疫-代謝相互作用方面。2020年11月12日，易凡教授研究團隊在Cell Metabolism雜誌在線發表了題為 「Elevation of JAML promotes diabetic kidney disease by modulating podocyte lipid metabolism」的研究論文（12月將作為封面文章正式發表）。該研究發現一種新型連接粘附分子JAML可介導腎臟足細胞脂質代謝穩態調控，為糖尿病腎病等蛋白尿性腎病的防治提供了新的作用靶點。



連接粘附分子(JAMs)屬於免疫球蛋白超家族，包括JAM-A、JAM-B、JAM-C、JAM-4 和JAML 5個成員，分布於白細胞、血小板和上皮細胞中，在調節細胞極性、上皮屏障功能和白細胞遷移等方面發揮重要作用。值得注意的是，JAMs家族成員在脂質代謝紊亂相關疾病中的作用已經引起了關注。研究發現，餵食高飽和脂肪、果糖和膽固醇飲食(HFCD)的JAM-A基因敲除小鼠患有更嚴重的非酒精脂肪性肝炎。JAML（連接粘附分子樣蛋白）作為最晚被發現的新成員，除了介導白細胞粘附和遷移等，是否參與了脂質代謝穩態的調節，特別是腎臟區域內的脂質代謝調控尚不清楚。


在該項研究中，易凡教授團隊首先發現，JAML在糖尿病腎病小鼠腎小球中表達顯著升高；體外模擬糖尿病腎病條件刺激腎小球固有細胞，足細胞中JAML的表達水平呈特異性升高；更值得注意的是，在糖尿病腎病及其他伴有蛋白尿的慢性腎病如局灶性節段性腎小球硬化和膜性腎病患者的腎活檢樣本中，JAML的表達水平顯著升高，並與血肌酐和脂質沉積呈正相關，與腎小球濾過率呈負相關。


為了更好地研究JAML在足細胞中的作用，研究團隊利用足細胞特異性JAML基因敲除小鼠製備了兩種經典的糖尿病腎病小鼠模型。特別是成功製備了足細胞特異性JAML 基因敲除db/db 小鼠。研究結果表明，足細胞特異性敲除JAML可明顯改善糖尿病腎病的腎損傷，減輕足細胞內的脂質蓄積。


Sirtuins（SIRTs）蛋白家族是一類依賴於NAD+III類組蛋白去乙醯化酶，可以調控某些重要的代謝調節因子，是維持糖脂代謝穩態的「總開關」。組蛋白去乙醯化酶介導的腎臟表觀遺傳學過程也是易凡教授研究團隊一直以來的研究方向之一。他們發現糖尿病腎病小鼠腎小球內SIRTs家族7個成員中SIRT1、SIRT3、SIRT6和SIRT7均有不同程度的顯著降低，足細胞特異性敲除JAML可明顯恢復SIRT1的表達。另外，在研究中發現，足細胞特異性敲除JAML可以恢復糖尿病腎病所引起的AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶)活性的降低。這些體內實驗結果在體外培養的足細胞中得到了進一步的驗證。


而進一步研究發現，JAML基因沉默可抑制高糖所誘導的脂質代謝轉錄因子SREBP1及其下遊脂質合成相關靶基因的表達。揭示了JAML促進足細胞脂質代謝失衡是通過抑制SIRT1介導的表觀遺傳學信號通路，促進足細胞內脂代謝重編程，從而增加了SREBP1的表達或活性，導致SREBP1成熟體增多，加速了足細胞脂質合成關鍵酶的轉錄，最終導致足細胞內脂質蓄積。


最後，團隊發現在阿黴素誘導的局灶性節段性腎小球硬化小鼠模型中，足細胞的JAML表達也顯著升高，足細胞特異性敲除JAML可減輕阿黴素所誘導的腎損傷；JAML基因沉默也可減輕高糖誘導的細胞損傷及脂代謝紊亂，並且也通過調節Sirt1/AMPK/SREBP1信號通路發揮作用，說明JAML在足細胞損傷中的作用可能具有廣泛意義。


該研究首次發現JAML在糖尿病腎病等多種蛋白尿性腎病中通過調控足細胞內脂質代謝，在足細胞損傷的發生發展過程中發揮重要作用。這一發現為糖尿病腎病等蛋白尿性腎病的防治提供了新的研究思路和作用靶點。


研究的模型示意圖


山東大學易凡教授為該論文的通訊作者，博士研究生付藝和孫玉副教授為共同第一作者。


原文連結

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.10.019


製版人：琪醬

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