【重磅綜述】脂質信號轉導如何影響壽命

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黃花清瘦人不瘦，狂風不動一身愁。當代俊男靚女們無不談「脂」色變，對其避而遠之，為了甩掉它也是八仙過海，各顯神通。其實，脂質作為生物體必需的組分，其功能也是至關重要的。小編今天就和大家分享一篇德國馬克斯·普朗克衰老生物學研究所Linda Partridge教授團隊2017年10月發表在Trends in Biochemical Sciences雜誌上，題為「Good Ol』 Fat: Links between Lipid Signaling and Longevity」的綜述文章，文章對脂質信號轉導通路與壽命的相關性研究進行了回顧和綜述。

通訊作者：Linda Partridge教授

（圖片源於網絡）

摘 要

衰老是疾病發生發展的最大風險因素之一。因此，理解調節衰老的生物分子及其機制對於開發改善老年人健康壽命的最優幹預措施至關重要。通常認為脂肪對長壽具有負面影響，因而忽略了對它的研究。但最近的研究發現脂質作為信號分子可能對健康和長壽有益，並且這些研究還揭示了衰老和脂質信號之間的複雜聯繫。本篇綜述總結了目前的一些證據，指明脂質代謝的變化，特別是脂質信號轉導的變化，是影響健康衰老的潛在機制。

要點

1. 衰老是複雜的，對其基本機制的深入理解為幹預和促進健康長壽奠定了基礎。

2. 多種延長壽命的幹預措施在進化上是保守的，因此在模式生物中的衰老研究與人類息息相關。

3. 最近的研究指出，線蟲在多種壽命延長措施的幹預下，特定的脂質信號分子可作為線蟲的健康調節劑。

4. 脂質信號轉導與衰老間的關係是一個方興未艾的領域，並且在促進健康和延長壽命的幹預方面具有巨大潛力。

衰老可以被調節

環境和遺傳幹預可以延長多種模式生物的壽命，這一發現促使眾多科學家去研究和探索衰老的生物學基礎。通過對衰老相關疾病（如癌症，神經退行性疾病和代謝性疾病等）機制的研究，可以幫助我們探尋預防這些疾病的最佳方案。最近有科學家提出了九種不同的衰老特徵，這為我們探究長壽和健康衰老的潛在機理提供了參考準則。這些標誌物相互作用，尤其是在代謝水平更甚，但調控這些互作的機制我們仍知之甚少。有趣的是，最近多個研究指出多種脂質在延長壽命的幹預措施中具有重要作用，這表明脂質代謝可能在健康衰老中處於關鍵地位。這篇綜述主要關注最近研究所揭示的脂質信號分子，特別是在秀麗隱杆線蟲（Caenorhabditis elegans）中的脂質分子，在延長壽命的幹預措施中所發揮的作用。這些脂質信號大多數通過核受體（nuclear receptor，NR）轉錄因子來誘導壽命延長的轉錄變化，而其他信號則通過再平衡脂質的穩態來達到延長壽命的結果。最後，本文還討論了這些脂質及其效應物的保守性，以及它們如何在包括人類在內的不同生物中發揮作用。

秀麗隱杆線蟲的核受體和永久性幼蟲形成

生物體對不同環境條件做出應答的能力是保證發育和長壽的基礎。生物可以通過例如產生激素和調節核受體等不同方式來整合這些反應。為了應對多種外界刺激，核受體作為分子開關，其反式激活活性受到親脂性激素的控制。

因為壽命短且易於基因操作，秀麗隱杆線蟲已成為探究延長壽命的幹預措施以及多種核受體在其中扮演角色的關鍵模式生物。在秀麗隱杆線蟲研究最多的核受體是DAF-12（永久性幼蟲形成相關基因）。daf-12和大約30個其他daf基因能夠控制L1幼蟲發育狀態的轉換，使幼蟲或進入一種被稱為永久性幼蟲的耐壓滯育狀態，或進入生殖發育的狀態（框1）。DAF-12反式激活活性受其配體dafrachronic酸（dafrachronic acids ，DA）的調節，DA是膽固醇衍生物，其生成受到環境條件的嚴格控制。除了永久性幼蟲的形成，DAF-12還調節脂質代謝，發育周期和壽命。DAF-12調節壽命的方式很複雜，因為它可以在低溫或高溫情況下分別延長或縮短壽命。有趣的是，溫度影響壽命的調節機制與DA無關。

框 1. 秀麗隱杆線蟲的生命周期

線蟲的生命周期已經被廣泛描述，簡而言之，在受精卵的胚胎發育之後，線蟲經歷了四個不同的幼蟲階段（L1-L4），最終達到成年和性成熟。在L1結束時，過度擁擠、高溫或飢餓等壓力條件會觸發線蟲採取另一種稱為永久性幼蟲的發育途徑，永久性幼蟲可以在壓力條件下長期存活。一旦條件改善，永久性幼蟲在L4階段恢復發育，然後達到成年並繁殖。

圖I. 秀麗隱杆線蟲在22°C的生命周期 箭頭上的數字代表從上一階段過渡到下一階段需要的時間（小時數）。

由膽固醇和胰島素信號介導的長壽

其他延長壽命的幹預措施也需要DAF-12及其配體DA。一個經典的例子是胰島素/胰島素樣生長因子信號（the insulin/insulin-like growth factor signaling，IIS）通路，這是一個進化保守的營養感知網絡，它調節包括發育和壽命在內大量的生物學過程。IIS通路的抑制能夠延長多種模式生物的壽命，這些影響部分是通過調控保守的FOXO轉錄因子介導的。在線蟲中，哺乳動物胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）的同源基因daf-2和胰島素受體的突變導致長壽線蟲的產生，而這種長壽需要線蟲FOXO同源轉錄因子DAF-16的存在。有趣的是，daf-2與daf-12基因相互作用以調節壽命，這種相互作用是複雜的，因為DAF-12分別在DA存在或不存在的情況下，在daf-2突變的線蟲中起到延緩衰老或促進衰老的作用。這一觀察結果表明，DAF-12和DA都是抑制IIS來誘導長壽的基礎（圖1）.

圖1 減少胰島素/胰島素樣信號（Insulin/Insulin-Like Signaling，IIS）以依賴DAF-16/DAF-12/NSBP-1的方式延長壽命。在野生型秀麗隱杆線蟲中，IIS磷酸化並負調控膽固醇結合蛋白NSBP-1和DAF-16轉錄因子。當IIS減少，這些蛋白去磷酸化並遷移到細胞核中，並以膽固醇依賴的方式相互作用以調節促長壽基因的轉錄。通過減少IIS延長壽命的過程也依賴於DAF-12及其配體DA。在沒有DA或膽固醇過高的情況下，IIS減少的線蟲線蟲不能最大限度地延長壽命。縮寫：C，膽固醇；DA，dafrachronic酸；I，胰島素；P，磷酸。

IIS的減弱與壽命之間的關聯不僅受到DAF-16的調控，還受到多種其他蛋白質的調控。其中，線蟲固醇結合蛋白1 （the nematode sterol-binding protein 1，NSBP-1）作為膽固醇的探測器，因其能結合膽固醇而備受關注。NSBP-1與DAF-16相似，在高胰島素信號下被AKT磷酸化，進而被遷移出核。相反，當IIS減弱，並且當膽固醇濃度較低時，DAF-16和NSBP-1進入細胞核並相互作用（圖1）。這兩種蛋白質都調節部分與脂質代謝和衰老相關的基因的轉錄。然而，NSBP-1是否可以調控額外的DAF-16靶基因，以及這種FOXO調控機制是否在哺乳動物中保守，尚不清楚。此外，DAF-12和DAF-16在永久性幼蟲形成時對DA合成產生了負反饋，這表明它們的相互作用影響了膽固醇水平，可能通過NSBP-1對衰老進行調節。

DAF-12的果蠅同源轉錄因子DHR96通過調節多種靶基因以結合膽固醇和調節脂質代謝。由IIS減弱誘導的增強型外源性解毒作用需要DHR96參與，但延長壽命不需要，而且延長壽命不受該基因移除的影響。daf-12的哺乳動物同源轉錄因子法尼酯X受體（farnesoid X receptor，FXR）也參與膽固醇和脂質代謝。FXR的表達隨衰老相關的內質網（endoplasmic reticulum，ER）應激而降低，並在脂肪肝的發展中發揮著重要作用。然而，目前尚不清楚FXR是否在哺乳動物壽命調節中發揮作用。除了調節不同NR的活性，IIS還可以調節甲羥戊酸途徑，從而產生固醇和異戊二烯類化合物，這為IIS及其與膽固醇的相互作用增加了額外的複雜性。

飲食限制是否通過脂質信號促進長壽?

IIS網絡的激活與飲食限制（dietary restriction，DR）有關，這是最有效的延長壽命和促進健康的幹預措施。DR可籠統的定義為通過減少食物攝入量以避免營養失調，在80多年前首次報導了DR延長大鼠壽命的研究。從那以後，研究表明，DR可以提高酵母、線蟲、果蠅、小鼠甚至靈長類動物的健康和壽命。此外，DR在人類中也能改善健康狀況，並且對與衰老相關疾病（如癌症、糖尿病和心血管疾病）的風險因素產生有益影響。在秀麗隱杆線蟲中，至少存在9種不同的DR機制，它們在調節壽命的方式上存在差異。這些機制大致可以分為以下三類。

圖2 不同的飲食限制（Dietary Restriction，DR）模式依賴脂質信號促進長壽。對秀麗隱杆線蟲不同的DR幹預存在（至少有部分存在）獨立的延長壽命的機制，但它們似乎都依賴於某些轉錄因子的調節，這些轉錄因子對假定的脂質信號起反應。因此，eat-2突變導致的壽命延長依賴於NHR-49和NHR-62，儘管它們各自的脂質配體（如果存在）尚不清楚。NHR-62也參與了BDR延長壽命的過程，至少在低食物供給情況下是這樣，該過程需要NHR-8和DA的參與，儘管它們相互作用的性質尚不清楚。IF依賴於DAF-16和AP-1以實現最大程度的壽命延長，但NSBP-1是否在其中發揮作用尚不清楚。

通過eat-2突變限制飲食

eat-2的基因突變擾亂了線蟲咽部的乙醯膽鹼受體亞基，減少吞咽和食物攝入，從而模擬DR，延長壽命可高達40%。有趣的是，通過對eat-2突變體的RNAi篩選，發現肝核因子4α（hepatic nuclear factor 4α，HNF4α）樣NR同源物nhr-62是DR誘導延長壽命的關鍵因素（圖2）。DR的其他特徵，如甘油三酯降低和自噬增強，也至少部分依賴於nhr -62依賴的轉錄調控。此外，NHR-62控制脂肪分解和脂肪酸去飽和相關基因的表達，進而暗示了脂質代謝在這種DR介導的壽命延長中的作用。

除了NHR-62，另一個HNF4α樣同源物NHR-49也能調節線蟲的脂質代謝和壽命。這種NR對於eat-2延長壽命也是必需的，通過RNAi敲低nhr-49後，會使eat-2延長壽命的結果反轉。eat-2的壽命延長依賴於NHR-49對β-氧化相關基因的調控。然而，是否有脂類作為NHR-49或NHR-62的配體仍不清楚（圖2）。在小鼠和果蠅中，HNF-4調節脂肪代謝以應對飢餓，其配體是游離的脂肪酸。因此，有可能是HNF-4蛋白控制了一個基因網絡來調節「飢餓信號」的產生。在DR中，這些信號將依次作為這些NR的配體和壽命調控的基礎。

通過稀釋細菌性食物來限制飲食

大約40年前，有學者首次報導了稀釋細菌性食物 （Dilution of bacterial food，BDR）可以延長秀麗隱杆線蟲的壽命。BDR線蟲中DA生物合成的關鍵酶DAF-9的表達水平升高。令人驚訝的是，在這種情況下，延長壽命需要DA但不需要它的受體DAF-12。相反，DA依賴於另一種NR，即NHR-8，它調控膽固醇平衡，對壽命延長發揮有益作用（圖2）。此外，NHR-8作用於let-363的上遊。let-363是mTOR的線蟲同源物，而mTOR是一種重要的代謝調節劑，能夠對營養攝取作出反應，進而影響生殖細胞系的可塑性。這一觀察結果很有趣，因為DR通常與生育率下降有關，儘管在果蠅中壽命和繁殖力是不相關的。雖然還不清楚DA是否直接與NHR-8結合，但這些結果提供了一種新的聯繫，即在DR中，類固醇信號、mTOR和壽命之間是相互聯繫的。強調這一點很重要，BDR通過調節轉錄因子SKN-1的功能，以非自主的細胞方式調節壽命，這提示存在一個或多個「飢餓信號」。此外，NHR-62似乎部分調控了BDR的應答，這提示該轉錄因子參與了至少兩種不同的DR，即eat -2突變和BDR。

飲食限制的間斷性禁食方法

間斷性進食（intermittent fasting，IF）是另一種以充足的食物供給和完全停止食物供給為周期變化的DR模式。與之前介紹的DR模式類似，IF能延長諸如小鼠和線蟲等的許多物種的壽命。有趣的是，與足量餵食的小鼠相比，IF幹預的小鼠攝入的卡路裡與之持平甚至更多，但IF卻仍有延長壽命的作用。這種現象提示了IF能誘導某種比卡路裡攝入量更重要的「飢餓信號」。兩天供給食物兩天停止供給食物的間斷性禁食模式能延長秀麗隱杆線蟲的生命周期，而這是依靠至少兩種轉錄因子：DAF-16和AP-1實現的。這兩種轉錄因子對IF誘導的長壽的調節機制部分是通過影響E3泛素連接酶的表達，而E3泛素連接酶通過反式作用使蛋白穩定（蛋白質合成和降解過程的調控）以響應「飢餓信號」（圖2）。

線蟲不能合成膽固醇，將膽固醇從食物中移除會終止IF對壽命延長的誘導作用。僅移除成年階段線蟲的膽固醇供給能夠得到類似的結果，這說明這種作用與其所處的發育階段無關。由於DAF-2誘導的長壽需要NSBP-1對DAF-16的調節，而NSBP-1的調控又受膽固醇的影響，研究者猜測IF誘導的壽命延長可能也與NSBP-1與膽固醇及DAF-16的結合相關。使用RNAi幹擾DAF-16或NSBP-1表達能部分削弱IF誘導的壽命延長作用，這與之前的猜想一致。然而，關於膽固醇是如何調節DAF-16，是僅調節其亞細胞定位還是同時調節其反式激活能力，目前的研究仍未給出明確的答案。

飲食限制影響哺乳動物的脂肪代謝

在哺乳動物中，DR同樣能延長壽命，影響脂肪的儲存和如生長激素(growth hormone，GH)、瘦素和脂聯素等多種激素的生成。這些激素同時也受一種下丘腦來源的促生長激素釋放激素（growth-hormone releasing-hormone，GHRH）的調節。缺乏GHRH的小鼠有著較低的瘦素水平和較高的脂聯素水平，相對而言也更為長壽。然而，已經過GHRH敲除處理的長壽小鼠，其壽命仍能通過DR被進一步延長，這說明DR並不依賴於這一特定的激素調控衰老過程。

一項關於DR對小鼠和大鼠轉錄水平的改變的薈萃分析發現，與激素信號通路和脂質代謝相關的基因被嚴重幹擾。在小鼠中的進一步研究指出，DR會影響多種脂肪酸的飽和度和脂肪酸鏈的延伸。有趣的是，DR引起的脂質改變與正常衰老過程不同，後者更傾向於特定地影響磷脂的構成。因此，DR調節壽命的背後機制之一，可以被認為是通過調節脂質的代謝來實現的，儘管其因果關係仍不明確。

數項在人體內進行的研究建立了膽固醇水平與死亡率間的關係。有趣的是，先前進行的人口研究結果發現，長壽個體的後代相對的含有更健康的膽固醇標誌物。這表明了家族性的長壽可能調節控制膽固醇的穩態。特別的，對飲食進行短幹預（限制12.5—25%的卡路裡攝入）已足以使膽固醇標誌物回歸一個更健康的水平。這些結果進一步強調了膽固醇穩態與壽命之間存在著顯著的聯繫。然而，膽固醇作為一種信號分子在哺乳動物衰老過程中發揮的有益作用目前尚不清楚。

生殖細胞系清除信號與長壽的關係

與DR及抑制IIS通路類似，生殖細胞系的清除也是一種有效的幹預手段，在包括線蟲、果蠅、小鼠、大鼠乃至人類的多種生物的壽命延長中發揮作用。多項研究表明，生殖細胞系能夠產生部分協調衰老和生殖的信號，其在脂質代謝過程中發揮著重要作用。在秀麗隱杆線蟲中，生殖系清除會促進脂肪的積累，壽命延長以及壓力抵抗能力的提高。這些表型與SKN-1，TCER-1，DAF-16、NRs DAF-12、NHR-80和NHR-49等多種轉錄因子的調控有關（圖3）。

圖3 生殖細胞系清除通過調節脂質代謝延長壽命。 生殖系細胞阻遏DA的生成，這將導致DAF-16和DAF-12的轉錄活性被抑制。與之相對的，生殖細胞系清除使DA的重新產生，通過TAF-16和DAF-12激活包括脂質代謝基因在內的促長壽基因的轉錄。以上這些改變促進了相應脂質信號的產生，並激活了諸如NHR-49、NHR-80及SKN-1在內的促進長壽的下遊轉錄因子。然而目前我們對這些脂質信號尚不了解，對油醯乙醇醯胺（oleoylethanolamide，OEA）在生殖細胞系清除下是否作為NHR-80配體也尚不清楚。

與IIS通路的抑制類似，DAF-12同樣需要DA的協助，且daf-12突變後，通過生殖系清除引起的壽命延長作用被廢止了。而daf-9或daf-36等編碼DA生物合成相關酶的基因發生突變時，生殖細胞系清除的線蟲的壽命減少，這與DAF-12對DA的依賴相一致。由此得出DAF-12與DA的相互作用是生殖系清除引起的壽命延長機制的基礎。

除了DAF-12，生殖細胞系清除引起的壽命延長也依賴於DAF-16以及轉錄因子對諸如脂肪酶和乙醯輔酶A還原酶等的靶標基因的調控。這些基因參與脂質的代謝調控並且產生特定的脂質信號，這些脂質信號在生殖細胞系清除的條件下誘導壽命的延長。進一步地，生殖系清除的線蟲的DAF-12可以在腸道中產生一種親脂信號，該信號可以通過KRI-1蛋白促進DAF-16的核定位。

另一種NR，NHR-80，在生殖系清除調控的長壽中發揮關鍵作用。NHR-80調控一種能產生油酸的去飽和酶，FAT-6的轉錄。油酸是一種單不飽和脂肪酸，該脂肪酸的生成能鞏固長壽表型。然而，關於油酸是如何有利於長壽表型的目前仍不清楚。並且由於NHR-49和NHR-80在DR和生殖系清除引起的長壽中發揮著關鍵作用，這些幹預措施在衰老調控中可能有著部分共同的機制。

生殖系清除通過上調如哺乳動物溶酶體相關脂肪酶(lysosome associated lipase，LIPA)的同源物LIPL-4等脂肪酶促進脂肪的分解。秀麗隱杆線蟲的脂肪儲存於腸道中，LIPL-4在腸道中的過表達能誘導長壽。然而，儘管脂肪的分解代謝增加，生殖系清除的秀麗隱杆線蟲卻有著更多的脂肪積累。這些額外積累的脂肪來自於未消耗的卵黃，而激活SKN-1的信號分子也來自於此。SKN-1，一種與哺乳動物Nrf2同源來自於「cap』n』collar 」家族的轉錄因子，在調節蛋白酶活性和脂質穩態相關基因的表達過程中發揮著關鍵作用。有趣的是，最新研究發現，經生殖系清除處理後，不僅脂質分解代謝過程被激活，脂質合成代謝過程也被激活了。脂質轉化效率的提高是通過DAF-16和TCER-1實現的，這兩種蛋白質也都是生殖系清除引起的長壽中所必須的。這種對壽命的調節模式在進化過程中相對保守，因為脂質轉化效率的提高也是DR介導的果蠅壽命延長的基礎，而DR也能提高小鼠的脂質轉化效率，因此生殖系清除與DR在維持脂質穩態方面有著部分重疊的功能作用。

脂質在治療疾病和延長壽命上的應用

在秀麗隱杆線蟲中，LIPL-4似乎還通過生成一種單不飽和脂肪酸即脂肪酸油醯乙醇醯胺（OEA）來誘導壽命延長。OEA作為一種新型的溶酶體信號分子，可以通過結合溶酶體脂質伴侶LBP-8，來誘導其核定位並激活NHR-80和NHR-49的活性。有實驗表明，通過飲食添加OEA可以延長線蟲的壽命，這進一步凸顯了脂質信號在延長壽命中的關鍵作用。然而，目前尚不清楚該脂質信號是否以細胞自主方式起作用，和/或OEA是否通過調節NHR-80和NHR-49下遊的基因轉錄來影響壽命。有文獻表明在DR和生殖系清除下，這些NRs與長壽相關，因此我們可以猜測這種長壽調控模式會在進化上趨於保守。

除了OEA外，補充其他單不飽和脂肪酸（monounsaturated fatty acids， MUFA），例如油酸和棕櫚油酸，也可以延長線蟲的壽命，但並非所有的油酸都有功效。另外，MUFA（不包括其衍生的多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids， PUFA））還可以延長組蛋白-3-賴氨酸-4三甲基化（H3K4me3）缺陷的線蟲的壽命。此外，還有研究表明，MUFA豐富的飲食似乎可以預防人類的糖尿病和心血管疾病。但是目前尚不清楚這些MUFA如何發揮其有益作用。相比之下，ω-6PUFA延長線蟲壽命的機制是相對清楚的，ω-6PUFA主要通過誘導線蟲細胞的自噬來延長其壽命。此外，ω-6PUFA和其他PUFA在人細胞系中也可以誘導自噬（框 2），因此，這個機制在進化上可能是保守的。MUFA，PUFA和壽命之間的關係很複雜。在長壽線蟲和長壽人類的後代中觀察到較高的MUFA：PUFA比值，這表明較高的PUFA含量可能有害。一般認為，PUFAs更易於氧化，它可以通過進一步產生自由基來增加氧化損傷。因此，只有特定的PUFA在沒有達到臨界閾值的情況下才可能對生物體具有有益作用。

隨著脂質代謝在衰老過程中的作用逐漸被人們所了解，利用已有的知識來治療疾病的時機已經到來。例如，最近的一項遺傳學篩查顯示，通過遺傳或藥理學方法抑制膽固醇的生物合成足以改善Rett症候群小鼠模型的運動表現並延長其壽命。類似地，Cockayne症候群的小鼠模型在補充了酮體β-羥基丁酸酯後，改善了其衰老相關表型。這些研究強調了脂質代謝調節在多種疾病治療中的重要作用。相應地，兒童使用中鏈甘油三酸酯（medium-chain triglyceride， MCT）補充劑可用於治療耐藥性癲癇，目前已被廣泛應用。MCT補充劑會促進人體轉換為生酮狀態，其中脂質成為首選的能量來源。同樣，最近發現酮體補充劑可將肌肉中的能量源從糖酵解轉變為氧化態的脂質。這種轉換增強了人在體育活動中的表現，但是否有助於健康和壽命的延長還有待確定。這些發現令人興奮，因為這說明這些脂質補充劑不僅可以用於疾病的治療，而且還可以用於促進健康的衰老。

框 2. 自噬和脂質代謝

自噬是一種高度調節的過程，可響應包括飢餓等多種應激降解細胞成分，與健康和長壽高度相關。 自噬起始於自噬體（autophagosome， AP）（一種膜結構）的形成，自噬體接著吞噬分子和/或細胞器，隨後與溶酶體融合併降解內含物。因為AP的形成需要特定的脂質，因此會受到多種膜成分的調節。例如，在酵母中的研究表明，在內質網區域富含的脂質，如磷脂醯肌醇3-磷酸酯，可以募集參與AP形成的蛋白質。此外，脂質穩態是正常自噬的基礎，因為負責TG和固醇酯的酶的缺失會完全阻斷飢餓誘導的自噬。這些研究強調了脂質穩態在自噬調節中的基本作用，而且這種調節不僅發生在調節自噬相關基因的脂質信號/轉錄因子水平上，而且還發生在膜成分水平上。

脂質組學引領潮流

為了鑑定和定量與上述多種幹預措施相關的脂質種類，研究人員正在利用脂質組學領域的最新進展，即通過質譜技術分析脂質代謝物。脂質組學正在迅速打開通往信息新世界的大門，這些信息能夠指出在調控各種生物過程中起關鍵作用的各種脂質物。例如，最近開展的一項關於脂質組成的薈萃分析研究了多種組織內各種脂質與最大壽命之間的相關性，這項研究涉及了包括小鼠，蝙蝠和人類在內的多達35種不同物種。該分析表明，在長壽命物種中更容易發現以飽和狀態存在的結構脂質。雖然沒有直接分析，但這一觀察結果也顯示了較高的MUFA：PUFA比率。相比之下，與能量相關的脂質，例如甘油三酸酯（triacyglycerols， TG），在長壽命物種中更可能處於不飽和狀態。儘管還處在起步階段，這項研究仍強調了脂質組學研究在鑑定脂質種類及其與長壽相關性方面的潛能。

結束語和未來方向

最近的研究開始發現不同脂質（尤其是信號分子）與衰老調節之間的顯著聯繫。有趣的是，本文討論的多種延長壽命的幹預措施都包括對延長壽命至關重要的潛在蛋白質和脂類。例如，在IIS減弱和生殖系清除的過程中，DAF-12和DAF-16都參與了壽命調節。類似地，NHR-49和NHR-80是DR和生殖系清除過程中誘導長壽的基礎。此外，脂質代謝和特定脂質分子（例如油酸）的積累對於幹預誘導的長壽甚至正常衰老也十分重要。所有這些結果都表明儘管脂質代謝處於不同的水平，但仍然受多種延長壽命的幹預措施的影響，這進一步支持了脂質促進長壽的效應。但是，這些開創性研究也留下了許多待解決的問題（請參照 懸而未決的問題）。未來的研究應通過調節參與脂質代謝的酶的表達來解決脂質信號、其調節的轉錄因子以及其對脂質穩態的影響之間的關聯。

懸而未決的問題

1. 我們可以使用特定的脂質作為促進健康和延長壽命的幹預措施嗎？

2. 飢餓信號是否可以延長壽命？如果可以，他們是否是保守的，並且在正常情況下是否能促進健康長壽？

3. 哪些細胞/器官產生的脂質分子與健康和長壽相關？

4. HNF-4相關轉錄因子是否能調節線蟲以外生物的壽命？

5. 補充的脂質（例如中鏈脂肪酸）是否能與特定的NR結合或促使代謝機制向增強的脂質轉化，進而產生飢餓信號？

6. 脂質代謝增強（轉換）是壽命調節的保守機制嗎？

7. 我們還能識別出其他促進健康和延長壽命的脂質信號嗎？它們與已知或未知NR相關聯嗎？

翻譯 By 王雪寶 張彬 左越晟 曹天玲

來源：老頑童說

1980-2020

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原標題：《【重磅綜述】脂質信號轉導如何影響壽命》

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