前沿 | 小分子探針與信號轉導

化學生物學（chemical biology）是 20 世紀90年代發展起來的一門以研究生命的複雜體系為目標，通過化學、生物學、醫學和其他相關學科的合作，發展生物相容反應、標記探測方法、活性小分子探針等新技術，系統地探索和闡明從一個信號通路到信號網絡，最終到整個生命體系的分子過程的新興學科。雖然我國化學生物學研究起步較晚，但近年來取得了長足的進步。

《小分子探針與信號轉導》一書匯集了國家自然科學基金委員會重大研究計劃「基於化學小分子探針的信號轉導過程研究」（2007～2016 年）的主要研究成果。它反映了我國化學生物學研究隊伍已經形成了自己的體系和特色，也反映了我國廣大化學生物學研究工作者追趕國際前沿的步伐。

化學家在生命體系的研究中有過漫長的探索過程。1994年創刊的Chemistry& Biology（2016 年正式更名為 Cell Chemical Biology），標誌著一個化學和生物學交叉融合的新的學科的誕生。我國化學家和生物學家合作研究也有很好的傳統。國家基金委從推動和促進我國科學技術跨越式發展的戰略高度出發，在20世紀初啟動了重大研究計劃，多次研討了化學生物學的國內外研究進展，凝練科學問題，最終聚焦在生命活動中的基本單元——細胞及其複雜的信號轉導網絡。細胞中的各種信號轉導過程決定了細胞的命運，也直接關係到正常的生理過程和疾病的病理過程，針對「細胞是如何進行信號轉導的」這一重大科學問題，化學生物學研究有著巨大的空間，並由此確定了以化學小分子探針為工具，通過對信號轉導通路的探測、監控，以達到解析這一複雜生命網絡的內部結構和功能的目的。2007 年，「基於化學小分子探針的信號轉導過程研究」重大研究計劃正式立項並啟動，這也推動了教育部、中國科學院和國家基金委把化學生物學正式列入化學二級學科。

部分會議擷影

區別於傳統的藥物化學研究和藥理學研究，也區別於傳統的生物化學研究和細胞生物學研究，本項重大研究計劃搭建了一個以研究「信號轉導」這個科學問題為中心的多學科合作平臺，成為吸引相關化學家、生物學家和醫學家參加的研究共同體。

在《小分子探針與信號轉導》中我們高興地看到：從天然產物中發現的腺花素（adenanthin）發展成為對白血病細胞中調控基因表達和細胞分化的分子探針，發現腺花素的細胞內效應目標蛋白是過氧化物還原酶 peroxiredoxin PrdxⅠ和 PrdxⅡ，提出peroxiredoxin可作為一個新的抑制白血病細胞分化的分子靶點；在合成化合物中發現了新型自吞噬抑制劑 Spautin-1，發現其可抑制去泛素酶 USP10 和 USP13，促進 Vps34 複合物和 p53 蛋白的降解，Spautin-1 成為研究細胞自吞噬的重要探針工具。同時，利用小分子探針標記和「垂釣」目標蛋白的各種化學方法也得到了發展，近紅外光激活和「化學脫籠」激活被外界稱為激活和研究目標蛋白的「誘人」技術；過去生物正交化學僅用於活細胞體系的化學成鍵反應，現在也用於化學鍵斷裂反應。發展的新的高分辨、多參數成像分析研究平臺提供了細胞信號轉導相關蛋白的信息，同時更準確有效地獲取和分析了細胞中單分子動態變化的信息。表觀遺傳學的研究是生物學研究的熱點和前沿，我國的化學生物學研究也在這一領域做出了貢獻。修飾核酸的檢測技術是目前表觀遺傳學研究的重要內容，用化學小分子識別修飾核酸是一個重要方向，滷代銨鹽衍生物可高選擇性識別 DNA 鏈中的 5mC，區分5mC 和 5hmC、5-醛基胞嘧啶，有望融合下一代測序方法為表觀遺傳學和腫瘤疾病診斷的相關研究提供有力的工具。同時，科學家也研究了 RNA 表觀遺傳靶酶，繼而藉助化學探針研究了調節信使 RNA 上 m 6 A 的動態修飾過程，為揭示 m 6 A 修飾與細胞可塑性的信號轉導關聯途徑提供了有別於傳統遺傳學的創新工具。在本書中我們還展示了信號轉導的新途徑和新網絡，以及由此開發的潛在的治療劑。S. Schreiber 早年在憧憬化學生物學的發展時，提出用小分子探針系統地研究生命體系，做到 1 種化合物調控 1 個基因（one compound，one gene）。今天，我國科學家已經能夠用 4 種化合物代替細胞重編程 4 個調控基因，使得成纖維細胞轉化為誘導多功能幹細胞（iPS）。我國化學生物學的研究成果得到越來越多的國際同行的認可和重視。

通過全體科學家的不懈努力，本項重大研究計劃取得了重大進展。本書把取得的成果分成四個部分（四篇）以饗讀者：

01 第一篇

用於細胞信號轉導過程研究的分子探針（統稿：雷曉光，北京大學）。

02 第二篇

探測細胞信號轉導過程的新技術和新方法（統稿：張豔，南京大學）。

03 第三篇

基於化學探針的細胞信號轉導研究（統稿：伊成器，北京大學）。

04 第四篇

基於信號轉導途徑的藥物靶標和先導化合物發掘（統稿：楊財廣，中國科學院上海藥物研究所，中國科學院大學）。

全書總統稿人：陳鵬（北京大學）、張豔（國家自然科學基金委員會）；

全書總負責人：張禮和（北京大學醫學部），陳擁軍（國家自然科學基金委員會）。

每章作者列於相應各章末。

這一研究項目前後共有數百人參加，他們在項目過程中付出了大量心血和勞動。「基於化學小分子探針的信號轉導過程研究」從立項到實施，從遴選項目到總結成果，採取了基於廣泛調研的頂層設計，這樣既可以集思廣益，又能組織攻關。指導專家組、管理專家組及秘書組在項目組織和實施過程中做出了重要貢獻。

張禮和 等 著

北京：科學出版社，2020.7

ISBN 978-7-03-065193-8

責任編輯：李明楠 高微

《小分子探針與信號轉導》內容簡介

「基於化學小分子探針的信號轉導過程研究」重大研究計劃是國家自然科學基金委員會從推動和促進我國科學技術跨越式發展的戰略高度出發，於2007年啟動的第一個面向化學生物學領域的重大研究計劃。經過嚴格的同行評議篩選，共有來自全國19個省、自治區、直轄市的160個項目獲得了資助，涉及數學物理、化學、生命、工程與材料、信息和醫學等六個學部。通過全體項目科學家的不懈努力，該重大研究計劃以小分子探針為主要工具，對細胞信號轉導中的重要分子事件和機理進行了深入的研究，尤其是在細胞命運調控、糖脂代謝、多能性維持與重編程及一系列經典信號轉導通路的研究中取得了突破性進展。揭示了細胞增殖、分化、凋亡、遷移及重編程等生命過程的分子機制，解析了其與細胞信號轉導通路和表觀遺傳調控的關係，並獲得了特異幹預和調控相應過程的靶向分子，實現了既定科學目標，於2015年圓滿結束，並在國家自然科學基金委員會組織的結題驗收中被評為優秀。

本書目錄

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目錄

前言

第一篇 用於細胞信號轉導過程研究的分子探針

第1章 基於天然產物化學合成的細胞信號轉導探針 3

1.1 引言 3

1.2 研究進展與成果 4

1.2.1 天然產物分子探針引導的化學生物學研究工作案例 6

1.2.2 功能導向的天然產物合成促進藥物創新 9

1.2.3 天然產物生理活性機制研究促生新機制和新概念 13

1.3 討論與展望 15

1.3.1 培植適宜於交叉融合研究的文化土壤 16

1.3.2 變革科學家知識結構和教育方式 16

1.3.3 發掘具有中國特色和影響力的生理藥理活性天然產物研究素材 17

1.3.4 加強基礎教育訓練和人才儲備 17

參考文獻 18

第2章 靶向細胞自噬通路的小分子探針 21

2.1 引言 21

2.2 研究進展與成果 24

2.2.1 自噬調控化合物篩選 24

2.2.2 MBCQ對自噬的抑制效應 25

2.2.3 MBCQ構效關係研究 30

2.2.4 MBCQ抑制自噬相關的細胞死亡 35

2.2.5 探究MBCQ抑制自噬的作用機理 35

2.2.6 MBCQ系列小分子抑制自噬的應用研究 47

2.3 討論與展望 49

參考文獻 51

第3章 化學遺傳學與小分子庫 54

3.1 引言 54

3.2 研究進展與成果 55

3.2.1 CypA簡介 55

3.2.2 文獻報導的CypA配體（抑制劑和激動劑） 56

3.2.3 一種創新的CypA配體（抑制劑）化合物庫 57

3.2.4 一種創新的CypA配體（激動劑）化合物庫 60

3.2.5 CypA配體（激動劑）作用位點和機制研究 62

3.2.6 CypA配體（抑制劑）介導的非小細胞肺癌新信號轉導通路 64

3.3 討論與展望 73

參考文獻 75

第4章 蛋白質與多肽的化學合成 79

4.1 引言 79

4.2 研究進展與成果 81

4.2.1 蛋白質化學合成方法的發展 81

4.2.2 蛋白質翻譯後修飾 88

4.2.3 蛋白多肽藥物 97

4.2.4 鏡像蛋白質 102

4.3 討論與展望 106

參考文獻 110

第5章 核酸探針分子 117

5.1 引言 117

5.2 研究進展與成果 119

5.2.1 核酸特殊表觀遺傳修飾的測定 119

5.2.2 高選擇性靶向四鏈核酸性的化學小分子設計篩選及調控 125

5.2.3 端粒相關蛋白相互作用 130

5.2.4 利用化學小分子和RNAi策略研究cADPR介導的鈣信號通路 134

5.3 討論與展望 139

參考文獻 140

第6章 聚糖分子探針的合成與應用 143

6.1 引言 143

6.2 研究進展與成果 144

6.2.1 聚糖的化學合成 144

6.2.2 聚糖探針的應用 148

6.3 討論與展望 152

參考文獻 152

第7章 非天然胺基酸探針 154

7.1 引言 154

7.2 研究進展與成果 157

7.2.1 基因編碼發展蛋白質標記新方法 158

7.2.2 基因編碼非天然胺基酸核磁探針 160

7.2.3 非天然胺基酸探針在病毒疫苗研究領域的應用 163

7.2.4 非天然胺基酸探針用於抗體藥物偶聯物製備 170

7.2.5 基因編碼非天然胺基酸探針研究模擬金屬蛋白酶 177

7.3 討論與展望 187

參考文獻 190

第二篇 探測細胞信號轉導過程的新技術和新方法

第8章 單分子檢測 195

8.1 引言 195

8.2 研究進展與成果 197

8.2.1 單分子顯微成像系統 197

8.2.2 活細胞體系單分子螢光標記新方法 201

8.2.3 高通量單分子定位和追蹤算法 203

8.2.4 蛋白激活和轉運的新模式與新機制 205

8.3 討論與展望 219

8.3.1 發展具有更高特異性和光學穩定性的螢光探針及內源蛋白標記方法 219

8.3.2 發展兼具高空間和時間解析度的超分辨顯微成像技術 220

8.3.3 發展細胞內和活體組織的3D單分子螢光成像方法 220

8.3.4 發展更加精確可靠的單分子數據分析方法 221

8.3.5 發展光學成像與譜學相結合的方法 221

參考文獻 222

第9章 單細胞分析 226

9.1 引言 226

9.2 研究進展與成果 229

9.2.1 基於小分子探針的單細胞成像技術 229

9.2.2 微流控晶片輔助的單細胞分析技術 235

9.2.3 基於小分子探針的流式細胞分析技術 239

9.2.4 藉助電化學技術的單細胞分析方法 242

9.3 討論與展望 244

參考文獻 246

第10章 基因組測序與分析 251

10.1 引言 251

10.2 研究進展與成果 254

10.2.1 基於微流控晶片的單細胞全基因組異質性研究 255

10.2.2 基於微流控晶片的單細胞全轉錄組異質性研究 258

10.2.3 針對微量細胞樣品的染色質免疫沉澱測序技術的研發 259

10.2.4 單細胞環形RNA與線性RNA的同時檢測技術的研發 261

10.3 討論與展望 263

參考文獻 268

第11章 化學分子介導的蛋白質靶向降解 271

11.1 引言 271

11.1.1 通過降低細胞內目標蛋白的含量抑制蛋白質活性 271

11.1.2 化學分子介導蛋白質的靶向降解策略簡介 271

11.1.3 化學分子介導蛋白質的靶向降解策略研究進展 273

11.2 研究進展與成果 275

11.2.1 神經退行性疾病及相關重要病理蛋白 275

11.2.2 化學分子介導Tau蛋白的靶向降解 275

11.2.3 化學分子介導TDP-43蛋白的靶向降解 291

11.3 討論與展望 296

參考文獻 299

第12章 金屬離子探針與檢測 301

12.1 引言 301

12.2 研究進展與成果 302

12.2.1 化學小分子類金屬離子探針的開發 302

12.2.2 基於核酸的金屬離子探針的開發 312

12.2.3 基於納米材料的金屬離子探針的開發 313

12.2.4 蛋白質水平的金屬離子探針的開發 313

12.2.5 全細胞水平的金屬離子探針的開發 315

12.3 討論與展望 323

參考文獻 324

第13章 螢光傳感與光調控 329

13.1 引言 329

13.2 研究進展與成果 331

13.2.1 監測細胞代謝的遺傳編碼螢光探針 331

13.2.2 大分子光開關 337

13.2.3 基於光誘導成鍵反應的化學探針及光調控開關 341

13.3 討論與展望 347

13.3.1 光化學生物學的前沿研究方向和挑戰 347

13.3.2 光遺傳學的前沿研究方向和挑戰 349

13.3.3 遺傳編碼螢光探針的前沿研究方向和挑戰 350

參考文獻 351

第14章 螢光蛋白與超分辨成像 356

14.1 引言 356

14.2 研究進展與成果 358

14.2.1 單體光轉換螢光蛋白的開發 358

14.2.2 光開關螢光蛋白的開發與應用 360

14.2.3 新型超分辨成像技術—SIMBA 368

14.2.4 冷凍光電關聯成像 369

14.3 討論與展望 371

參考文獻 374

第三篇 基於化學探針的細胞信號轉導研究

第15章 白血病細胞分化的分子機制與小分子幹預 379

15.1 引言 379

15.1.1 白血病與化學生物學 379

15.1.2 天然產物與白血病化學生物學 381

15.2 研究進展與成果 383

15.2.1 腺花素誘導AML細胞分化 383

15.2.2 腺花素的構效關係和分子探針的合成 385

15.2.3 腺花素靶向過氧化物還原酶Ⅰ/Ⅱ 386

15.2.4 Prdx Ⅰ/Ⅱ是腺花素誘導白血病細胞分化的有效靶標 388

15.2.5 腺花素靶向Prdx Ⅰ/Ⅱ誘導白血病細胞分化的信號機制 389

15.3 討論與展望 390

15.3.1 ent-Jungermannenone C以與腺花素相似的機制誘導AML細胞分化 391

15.3.2 以Prdx Ⅰ為靶標發現新的誘導AML細胞分化的新化合物 391

15.3.3 腺花素靶向Prdx Ⅰ/Ⅱ的抗腫瘤效應的拓展 392

參考文獻 393

第16章 細胞可塑性的調控機制研究 395

16.1 引言 395

16.2 研究進展與成果 397

16.2.1 細胞有絲分裂的化學生物學研究 397

16.2.2 細胞命運抉擇可塑性的化學生物學研究 403

16.3 討論與展望 405

參考文獻 407

第17章 靶向Wnt信號通路的小分子調節劑 410

17.1 引言 410

17.2 研究進展與成果 412

17.2.1 NC043 412

17.2.2 HLY78 429

17.3 討論與展望 435

參考文獻 437

第18章 細胞的糖脂代謝 439

18.1 引言 439

18.1.1 膽固醇代謝平衡的調控 439

18.1.2 內質網應激與糖脂代謝平衡 440

18.2 研究進展與成果 441

18.2.1 揭示膽固醇代謝過程的調控機制 442

18.2.2 揭示IRE1α通路在糖脂代謝調控中的作用機制 444

18.2.3 系列成果：溶酶體與過氧化物酶體形成膜接觸介導膽固醇轉運 446

18.2.4 系列成果：新的膽固醇修飾蛋白篩選鑑定及功能 454

18.2.5 系列成果：SCAP-SREBP途徑特異性抑制劑的發現及其機理與功能研究 462

18.3 討論與展望 483

18.3.1 溶酶體與過氧化物酶體形成膜接觸介導膽固醇轉運 484

18.3.2 膽固醇修飾SMO的調控及功能模型 485

18.3.3 白樺酯醇是SREBP途徑的特異性抑制劑 485

18.3.4 內質網應激IRE1α通路：代謝紊亂的幹預靶標 487

參考文獻 487

第19章 核酸及其修飾物介導的信號轉導研究 489

19.1 引言 489

19.2 研究進展與成果 494

19.2.1 DNA中胞嘧啶衍生物的檢測技術 495

19.2.2 RNA修飾檢測技術 497

19.2.3 生物調控功能（寡或環）核苷酸的修飾研究 499

19.3 討論與展望 501

參考文獻 502

第20章 靶向細胞信號轉導的天然產物生物合成路徑與機制 507

20.1 引言 507

20.2 研究進展與成果 508

20.2.1 以硫醇化學為核心的林可醯胺類抗生素的生物合成機制研究 508

20.2.2 螺環乙醯乙酸內酯/內醯胺類抗生素骨架構築的生化機制研究 514

20.2.3 硫肽類抗生素的生物合成機制和作用機制研究 518

20.2.4 復用組合生物合成技術建立天然產物類似物庫 525

20.2.5 聯二吡啶類抗生素骨架構築和結構修飾的生物合成機制研究 527

20.3 討論與展望 530

參考文獻 531

第四篇 基於信號轉導途徑的藥物靶標和先導化合物發掘

第21章 抗腫瘤藥物新靶標功能確證和先導化合物設計 537

21.1 引言 537

21.1.1 主要進展概述 537

21.1.2 研究策略與目標 538

21.1.3 技術路徑 538

21.2 研究進展與成果 539

21.2.1 靶向銅離子轉運蛋白ATOX1的藥物設計及作用機制研究 540

21.2.2 靶向E3泛素連接酶SPOP的藥物設計及作用機制研究 545

21.2.3 靶向脂類激酶PI4KⅡα的藥物設計及作用機制研究 550

21.3 討論與展望 558

21.3.1 藥物的蛋白靶點空間的拓展 559

21.3.2 靶向RNA的小分子藥物開發 561

參考文獻 562

第22章 抗炎藥物新靶點的發現和確證 568

22.1 引言 568

22.2 研究進展與成果 570

22.2.1 炎症相關的重要信號轉導通路 570

22.2.2 抗炎藥物的靶點 575

22.2.3 孤兒核受體Nur77 577

22.2.4 Nur77激動劑的發現 579

22.2.5 膿毒症及相關的小鼠模型 582

22.2.6 以Nur77為靶點的抗膿毒症先導化合物的研究 583

22.2.7 靶向TLR的小分子探針 590

22.3 討論與展望 599

22.3.1 抗炎藥物研發存在的問題 599

22.3.2 今後炎症領域研究的可能突破口 603

參考文獻 605

第23章 金屬藥物的抗腫瘤研究 613

23.1 引言 613

23.2 研究進展與成果 615

23.2.1 具有亞細胞水平靶向的PDT光敏劑 615

23.2.2 具有多模式抗腫瘤功能PDT光敏劑 628

23.2.3 誘導細胞自噬的金屬配合物 634

23.2.4 靶向G-四鏈體、影響端粒的鉑配合物 635

23.3 討論與展望 641

參考文獻 643

第24章 抗細菌感染新靶標的發現和驗證 650

24.1 引言 650

24.2 研究進展與成果 651

24.2.1 CcpE蛋白：控制金黃色葡萄球菌致病力的代謝傳感器 651

24.2.2 酪蛋白水解酶ClpP：通過胺基酸的「多米諾骨牌」效應調控水解活性 656

24.2.3 CrtN蛋白：具有成藥性的抗金黃色葡萄球菌感染的分子靶點 658

24.2.4 靶向SrtA蛋白：新的小分子抑制劑 661

24.3 討論與展望 665

參考文獻 666

第25章 農藥活性小分子探針及其作用機制 670

25.1 引言 670

25.2 研究進展與成果 672

25.2.1 毒氟磷的創製及其作用靶標的發現 672

25.2.2 環氧蟲啶的創製及作用機制 675

25.2.3 原卟啉原氧化酶的化學生物學及高選擇性探針的分子設計 678

25.2.4 具有新穎骨架HPPD抑制劑的設計與超高效除草劑喹草酮的創製 682

25.2.5 具有反抗性的乙醯羥酸合成酶探針分子的設計 686

25.3 討論與展望 692

參考文獻 693

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本期編輯丨王芳

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