7月28日，國際學術期刊Nature Chemical Biology在線發表了中科院上海生科院生物化學與細胞生物學研究所李林研究組的最新研究成果——Small-molecule modulation of Wnt signaling via modulating the Axin-LRP5/6 interaction。在這項工作中，汪勝等人發現了一個新的Wnt信號通路的小分子激動劑N-甲基-4-乙基-5，6-二氫-8，9-二氧亞甲基-菲啶（代號為HLY78），闡明了其在Wnt信號通路激活過程中的作用機制，並初步揭示了其在造血幹細胞移植中應用的潛力。
Wnt信號轉導通路是一類在生物體進化過程中高度保守的信號轉導通路，調節控制著眾多生命活動過程。它的異常激活與癌症的發生及發展緊密聯繫；在另外的一些疾病中，如家族性滲出性玻璃體視網膜病變、阿爾茨海默症和骨質疏鬆症等，Wnt信號轉導通路經常發現有下調表現。因此，深入研究Wnt信號轉導通路，發現和鑑定影響Wnt信號通路的新分子對於了解動物體早期發育的機理和治療疾病具有非常重要的意義。
在該項研究工作中，李林實驗室的博士研究生汪勝等人通過哺乳動物細胞報告基因篩選系統，發現了全新的調節Wnt信號轉導通路的小分子——HLY78。通過研究發現，HLY78能夠以一種依賴於Wnt受體的形式協同激活Wnt信號轉導通路。進一步的研究發現，HLY78在Wnt信號轉導通路中的靶點蛋白是Axin，並且結合的區域是Axin的DAX結構域。通過HLY78的結合，Axin與Wnt信號共受體LRP6的結合顯著提高，由此促進了Wnt信號轉導通路激活的標誌性事件——LRP6的磷酸化，進而提高了Wnt信號轉導通路的激活效率。通過後續深入的探索，研究者進一步確認了HLY78增強Axin與LRP6相互作用的緣由，提出了Axin存在「自抑制」的一個模型：Axin分子內的N端和C端存在相互作用，這種作用抑制了Axin與LRP6的結合。HLY78結合Axin C端的DAX結構域解除了其與N端的相互作用，使Axin處於一種「開放」的構象，其與Wnt信號共受體LRP6之間的相互作用明顯提高，進而增強LRP6的磷酸化及活化，最終促進Wnt信號的傳遞。
該項研究還進一步在動物水平探索了HLY78對經典Wnt信號通路的這種激活作用與胚胎發育以及幹細胞調控的關係。並揭示了HLY78能夠以依賴Wnt信號轉導通路的形式顯著提高造血幹細胞的數量，這為HLY78作為一種潛在的藥物先導化合物提供了方向。
該項研究是與中科院昆明植物研究所郝小江研究組合作完成，並得到健康科學研究所潘巍峻研究組和生化與細胞所曾嶸研究組的幫助和參與。
該項目獲得國家科技部和國家自然科學基金委的經費資助，研究成果已申請了相關專利。（生物谷 Bioon.com）
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Nature Chemical Biology doi:10.1038/nchembio.1309
Small-molecule modulation of Wnt signaling via modulating the Axin-LRP5/6 interaction
Sheng Wang, Junlin Yin, Duozhi Chen, Fen Nie, Xiaomin Song, Cong Fei, Haofei Miao, Changbin Jing, Wenjing Ma, Lei Wang, Sichun Xie, Chen Li, Rong Zeng, Weijun Pan, Xiaojiang Hao & Lin Li
The Wnt/β-catenin signaling pathway has a crucial role in embryonic development, stem cell maintenance and human disease. By screening a synthetic chemical library of lycorine derivatives, we identified 4-ethyl-5-methyl-5,6-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-j]phenanthridine (HLY78) as an activator of the Wnt/β-catenin signaling pathway, which acts in a Wnt ligand–dependent manner. HLY78 targets the DIX domain of Axin and potentiates the Axin–LRP6 association, thus promoting LRP6 phosphorylation and Wnt signaling transduction. Moreover, we identified the critical residues on Axin for HLY78 binding and showed that HLY78 may weaken the autoinhibition of Axin. In addition, HLY78 acts synergistically with Wnt in the embryonic development of zebrafish and increases the expression of the conserved hematopoietic stem cell (HSC) markers, runx1 and cmyb, in zebrafish embryos. Collectively, our study not only provides new insights into the regulation of the Wnt/β-catenin signaling pathway by a Wnt-specific small molecule but also will facilitate therapeutic applications, such as HSC expansion.