它曾是地球上最孤獨的一個島嶼，除了一些土著原住民，上千公裡之內的海域杳無人跡。
1722年4月5日，荷蘭航海家Jakob Roggeven率領的一支艦隊發現了它，因為這一天正好是基督教的復活節，在海圖上標記上一個點之後，他在旁邊漫不經心地寫上——「復活節島」。
1964年，一支加拿大科考隊抵達了這個位於南太平洋上的偏遠島嶼。在島上，他們發現了一種很奇怪的現象，這裡的人從不穿鞋，卻很少感染破傷風。為了探明其中的原因，科考隊員們採集了一些土壤樣本。多年後，生物學家Suren Sehgal博士在其中一份樣本中發現了一種能有效滅菌，並具有免疫抑制和抗腫瘤活性的化合物，這種化合物後來被命名為雷帕黴素（rapamycin）。
20世紀90年代，科學家在酵母中找到了雷帕黴素的作用靶點，取名TOR，不久後，又在哺乳動物中發現了與酵母TOR結構和功能相對應的哺乳動物TOR，並且稱之為mTOR（mechanistic target of rapamycin）。其後的研究顯示，mTOR信號通路與癌症、神經系統疾病、代謝性疾病、自身免疫性疾病、衰老等一系列病理生理過程密切相關，因此引發了一波以該通路為基礎開發創新療法的熱潮。
百舸爭流中，坐落於美國麻薩諸塞州劍橋市的Navitor Pharmaceuticals公司盡顯英雄本色，先後打造出多款頗具治療潛力的小分子化合物 。近日，Navitor Pharmaceuticals公司首席研究官Eddine Saiah博士接受了藥明康德內容團隊的專訪，他為我們揭開了該公司圍繞mTOR信號通路所做工作的神秘面紗。
▲Navitor Pharmaceuticals公司首席研究官Eddine Saiah博士
mTORC1的抑制/激活
現已知曉，mTOR是一種非典型絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在細胞中以蛋白複合體mTORC1和mTORC2的催化亞基形式存在。在人體中，mTORC1和mTORC2各司其職：mTORC1是營養物質和能量利用的感覺中樞，可調節增殖、生長、自噬、蛋白質合成等多種生理功能；mTORC2則調控細胞存活和細胞骨架。人們發現，mTORC1失調（活性過高或過低）同不少疾病（如抑鬱症、糖尿病、癌症）脫不了干係，這也讓Navitor公司把主攻方向選在了解決這個問題上。
不過，想要對付mTORC1失調並非易事，一個不小心就有可能帶來不希望的副作用，經過深入分析，Navitor公司採取了一種非常聰明的策略：向上或向下微調mTORC1。
NR1與抑制mTORC1
mTOR通路的過度激活會導致多種癌症的發生和發展，如乳腺癌、前列腺癌、肺癌、膀胱癌、黑色素瘤、腦癌和腎癌。
為了抑制mTOR通路的過度激活，Navitor公司找到了一種名為NR1的小分子化合物，它能夠通過影響RHEB（一種能夠激活mTORC1信號的GTP酶），達到抑制mTORC1的目的。
2018年，Navitor公司在Nature Communications上發表了一篇題為「A small molecule inhibitor of Rheb selectively targets mTORC1 signaling」的論文，該文揭示，NR1可以通過結合RHEB來「阻斷」mTORC1信號，有效抑制mTORC1驅動的S6K1（mTORC1的下遊底物）的磷酸化，但不會抑制AKT或ERK磷酸化，展現出了不俗的治療潛力——有別於非選擇性的雷帕黴素、雷帕黴素類似藥物（rapalogs）以及mTOR激酶抑制劑，NR1不會抑制mTORC2，所以避開了mTORC2受到抑制可能帶來的副作用，如高血糖、高脂血症等。這些結果反映在PK / PD和功能性體內研究中。Eddine Saiah博士指出，這也是有關RHEB小分子抑制劑的首個報導。
NV-5138與mTORC1激活劑
除了下調mTORC1，Navitor公司也在積極探索上調mTORC1。Eddine Saiah博士指出，在抑鬱症、亨廷頓舞蹈症和認知能力下降的患者中，其mTORC1活性較低。經過潛心鑽研，Navitor公司開發出了一種小分子候選藥物，即NV-5138，它把槍口對準了重度抑鬱症（MDD）——現階段的重點是治療抵抗性抑鬱症（TRD），即接受過抗抑鬱藥物治療但症狀未改善的抑鬱症。
「mTORC1信號的活性與抑鬱症存在關聯。標準的抗抑鬱藥物治療，如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）以及5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）效果很一般，而且可能需要幾周時間才能起效，」 Eddine Saiah博士說，「新型的調節NMDA受體的藥物（如新近被美國FDA批准的Spravato）具有提高療效的潛力，並且可以快速起效（把時間壓縮到幾天而不是幾周），可惜的是，這類藥物可能會引起包括幻覺在內的副作用，並且容易被濫用。」
作為新的解決方案，NV-5138走入了人們的視線，這種具有口服活性的小分子化合物能直接和短暫地激活mTORC1，且避開了前面講到的副作用和濫用風險。2019年3月，Navitor公司在Scientific Reports上發表了一篇題為「Discovery of NV-5138， the first selective Brain mTORC1 activator」的論文，顯示NV-5138劑量依賴性地增加了mTORC1下遊底物磷酸化S6（S240/244pS6），且單劑量藥物可促進突觸蛋白合成和樹突棘的形成。
2019年4月，Navitor公司又在The Journal of Clinical Investigation上發表了一篇題為「Sestrin modulator NV-5138 produces rapid antidepressant effects via direct mTORC1 activation」的論文，揭示NV-5138可導致齧齒動物內側前額葉皮層（mPFC）突觸數量增加，並產生類似於氯胺酮的抗抑鬱反應。
▲NV-5138可產生類似氯胺酮的抗抑鬱反應（圖片來源：The Journal of Clinical Investigation）
Eddine Saiah博士表示，圍繞mTORC1， Navitor公司希望能夠開發出更多有潛力的化合物，應對更多的疾病。
▲Navitor Pharmaceuticals公司研發管線（圖片來源：Navitor Pharmaceuticals公司官網）
堅強有力的合作夥伴
正如在足球比賽中，球員之間必須巧妙配合才能打出漂亮的進攻，對於新藥開發而言，堅強有力的合作夥伴也是取得成功的重要一環。Eddine Saiah博士坦承，作為一家規模不大的生物技術公司，為了彌補自身的不足，Navitor公司廣泛藉助了外部資源——除了美國，其合作夥伴還來自加拿大、歐洲和中國。
與藥明康德的合作令Eddine Saiah博士印象尤為深刻。「我們是一家小型生物技術公司，需要利用大量外部的資源來與我們內部資源進行互補，」他說道：「藥明康德是非常出色的合作夥伴。我特別想強調藥明康德在美國的新澤西基地，他們真正讓我們能進行一些特定的生物分析工作。此外，藥明康德團隊做到快速響應，為我們的項目提供高水平的支持。」
後記
「暴風雨要來了，海鷗在呻吟，海鴨在掩藏。只有高傲的海燕，在泛起白沫的大海上勇敢地飛翔，享受著與暴風雨戰鬥的樂趣。它深信，烏雲擋不住太陽，光明終究會到來！」
在俄國作家高爾基筆下，面對即將來臨的暴風雨，勇敢的海燕在烏雲和大海之間展翅飛翔。
承載著無數患者的希望與夢想，我們期待Navitor能夠像海燕那樣保持著必勝的信念，克服重重挑戰，越飛越高、越飛越遠！
參考資料：
[1] Selective mTORC1 Modulation as Novel Approaches to Treating Diabetes, Cancer, Fibrosis, Depression and Beyond, Distinct from Rapamycin. Retrieved May 23, 2019, from https://wxpress.wuxiapptec.com/selective-mtorc1-modulation-as-novel-approaches-to-treating-diabetes-cancer/
[2] Taro Kato et al.,（2019） Sestrin modulator NV-5138 produces rapid antidepressant effects via direct mTORC1 activation. The Journal of Clinical Investigation. DOI:https://doi.org/
10.1172/JCI126859
[3] Sarah J. Mahoney et al.,（2018）A small molecule inhibitor of Rheb selectively targets mTORC1 signaling. Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-018-03035-z
[4] Shomit Sengupta et al.,（2019）Discovery of NV-5138, the first selective Brain mTORC1 activator. Scientific Reports. DOI:10.1038/s41598-019-40693-5
（原標題：聽說了他們正在開發的小分子化合物，很多疾病寢食難安了…… | 專訪）