FGFR信號通路
FGFR（Fibroblast Growth Factor Receptor，成纖維生長因子受體），屬於人類基因組裡酪氨酸受體激酶（TRK）家族，是酪氨酸激酶家族的一員，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4四種受體亞型，其配體包括FGF1、4、7、8、9、19等12種亞型。
▲FGFR及其配體
當FGFR與配體結合時，會誘導FGFR形成二聚體，並催化自身發生磷酸化，進而激活四個關鍵的下遊信號通路：RAS-RAF-MAPK，PI3K-AKT，信號轉導子和轉錄激活子（STAT）以及磷脂酶Cγ（PLCγ）。
▲FGFR介導的四個關鍵信號通路
由FGFR介導的信號傳導通路是正常細胞生長分化所必需的，它們參與新血管生成、細胞增殖和遷移、調節器官發育、傷口癒合等生理過程。
然而，當FGFR發生突變或者過表達時，會引起FGFR信號通路的過度激活，並進一步誘發正常細胞癌變。其中，RAS-RAF-MAPK的過度激活可刺激細胞增殖與分化；PI3K-AKT過度激活會使得細胞凋亡受抑制；SATA與促進腫瘤侵襲和轉移，增強腫瘤免疫逃逸能力密切相關；PLCγ信號通路則是腫瘤細胞轉移調控的重要途徑。
FGFR通路異常與腫瘤
根據2015年發表在Clinical Cancer Research的一項研究，針對4853個各類實體瘤的下一代測序（NGS）顯示，大約有7.1%的癌症中發現FGFR畸變（aberrations）並異常激活，其中大部分是基因擴增（66%），其次是突變（26%）和重排（8%）。
▲FGFR異常形式
幾乎所有檢測的惡性腫瘤中均存在FGFR畸變，發生率較高的癌症有尿路上皮癌、膽管癌、乳腺癌、子宮內膜癌、鱗狀上皮癌等；同時，在肺癌、肝癌、乳腺癌等腫瘤中也發現了FGFR的異常激活。
▲FGFR基因異常與腫瘤
FGFR抑制劑有望成為癌症靶向治療的新選擇。這類候選藥通過靶向目標區域來阻斷FGFR介導的信號通路，從而達到抑制腫瘤生長的目的。目前，這一靶點已成為行業熱門研究領域，更是「不限癌種」療法聚焦的靶點之一。
▲各類實體瘤中FGFR異常頻率
已上市FGFR抑制劑
目前，全球範圍內已經上市了2款FGFR抑制劑，用於腫瘤的靶向治療。目前尚未有FGFR抑制劑在中國獲批上市。
該藥在美獲批適應症為：用於治療攜帶特定致敏性FGFR3或FGFR2基因突變的局部晚期或轉移性膀胱癌成人患者。
在中國，erdafitinib已獲批3項臨床試驗，適應症為接受卡介苗治療後復發、且攜帶FGFR突變或融合的高危非肌層浸潤性膀胱癌。
2020年4月，第二款FGFR抑制劑在美國加速獲批上市，為Incyte公司開發的泛FGFR抑制劑Pemazyre（pemigatinib，INCB054828），適應症為攜帶FGFR2基因融合或其它重排類型的經治晚期膽管癌成人患者，它成為全球首款晚期膽管癌靶向療法。
此前，該藥曾獲得FDA授予的突破性療法認定、孤兒藥資格和優先審評資格。
膽管癌是一種罕見癌症，在大約9%至14%膽管癌患者的腫瘤中發現了FGFR2基因融合。
在中國，信達生物擁有這款創新療法在大中華區的開發和商業化權益。
多個上市的多靶抑制劑表現出FGFR活性：
國內外在研FGFR抑制劑
目前，強生（Johnson & Johnson）、輝瑞（Pfizer）等大型醫藥公司，以及諾誠健華、信達生物、基石藥業、再鼎醫藥、和黃醫藥等多家中國創新藥企都在進行FGFR靶向療法的開發。
國外公司在研：
國外公司在研FGFR抑制劑包括：FGFR1/2/3的小分子抑制劑Infigratinib（BGJ398）和AZD4547，FGFR4強效抑制劑fisogatinib（BLU-554）、Roblitinib (FGF401)、H3B6527，非選擇性FGFR抑制劑lucitanib（E-3810）以及不可逆抑制劑TAS-120、RPN1371等。
▲國外在研FGFR抑制劑（截止到2019年）
Infigratinib (BGJ398) ：諾華研發的一種有效的，選擇性FGFR抑制劑，作用於FGFR1/2/3，在無細胞試驗中IC50為0.9 nM/1.4 nM/1 nM，作用於FGFR比作用於FGFR4和VEGFR2選擇性高40倍以上，對Abl， Fyn， Kit， Lck， Lyn和Yes幾乎沒有抑制活性。目前處於臨床二期階段，用於治療黑色素瘤和復發性膠質母細胞瘤以及FGFR突變型晚期實體瘤，FGFR基因改變型晚期或轉移性膽管癌等。
AZD4547：新型的口服FGFR選擇性抑制劑，對FGFR1、FGFR2和FGFR3體外測定的IC50值分別為0.2、2.5及1.8nmol/L。AZD4547對VEGFR也有抑制活性，但活力比對FGFR1低約100倍。該藥物由阿斯利康研發，目前處於臨床二期和三期研究中，用於治療實體瘤及非小細胞肺癌。
Fisogatinib（BLU-554）：是一種有效的、高度選擇性的、具有口服活性的FGFR4抑制劑，IC50為5 nM，對FGFR1-3的IC50範圍為624-2203 nM。臨床I/II期。
Roblitinib (FGF401)：是FGFR4選擇性抑制劑，IC50為1.1 nM。它與FGFR4激酶區域可逆共價結合，對FGFR4的選擇性至少是對檢測的65種激酶的選擇性的1000倍。臨床I/II期。
LY2874455：由禮來公司研發，目前處於臨床二期用於治療晚期癌症。LY2874455是一個泛FGFR的抑制劑，對FGFR1，FGFR2， FGFR3，和FGFR4的IC50值分別為2.8nM，2.6nM，6.4nM以及6nM。並且也能抑制VEGFR2的活性，IC50為7nM。
TAS-120：又名TAS2985，由大鵬藥品工業和大冢製藥共同研發，處於臨床一期和二期階段用於治療成人實體瘤和多發性骨髓瘤。TAS-120對FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4的IC50值分別為3.9，1.3，1.6和8.3nM。
中國公司在研：
多家中國公司正在進行FGFRs抑制劑的研究開發，包括諾誠健華、信達生物、基石藥業、再鼎醫藥等公司，候選藥最快進展至臨床3期。
諾誠健華的高選擇性小分子泛FGFR抑制劑ICP-192。可用於治療多種實體瘤，目前正在中國和美國開展多項臨床研究。近期，該產品先後在兩項2期臨床中完成首例尿路上皮癌和膽管癌患者入組。
侖勝醫藥的口服泛FGFR抑制劑derazantinib。去年4月，該產品治療FGFR2基因融合陽性且至少一線系統治療失敗的不可手術切除或晚期iCCA受試者的註冊臨床試驗，在中國獲得批准。據悉，侖勝醫藥合作夥伴Basilea公司正在針對美國和歐洲含有FGFR2融合基因的二線iCCA患者進行一項類似的全球註冊研究。
思路迪的FGFR1/2/3小分子抑制劑3D185。該項目的早期開發和臨床前研究由海和生物和中國科學院上海藥物研究所共同完成，2018年，思路迪獲得了它用於腫瘤和肺纖維化治療的全球開發授權。目前正在開展的臨床研究是一項單臂、多次給藥、劑量遞增1期臨床研究。
貝達藥業的FGFR1/2/3小分子口服抑制劑BPI-17509。擬用於肝內膽管癌、膀胱癌和肺鱗癌等FGFR基因變異等實體瘤的治療。去年2月，該產品在中國獲批臨床，貝達藥業已於去年9月啟動了該產品治療晚期實體瘤的1期臨床試驗。
和黃醫藥的HMPL-453是和黃醫藥開發的一款FGFR1/2/3抑制劑，已完成了在中國晚期惡性間皮瘤患者中的1期研究，並著手開展2期臨床研究的計劃。
和譽醫藥的FGFR4小分子口服抑制劑ABSK011。目前，該產品正在中國臺灣地區開展針對肝細胞癌的臨床研究。此外，和譽醫藥還與阿斯利康（AstraZeneca）就FGFR抑制劑AZD4547的開發和商業化達成全球性獨家授權協議，該候選藥已在美國和歐洲開展多項早期試驗。
中國公司引進：
基石藥業：fisogatinib是由Blueprint Medicines開發的一款高選擇性FGFR4抑制劑。此前，基石藥業與該公司已達成獨家合作和授權，獲得了候選藥在大中華區的獨家開發和商業化授權。
再鼎醫藥：bemarituzumab是Five Prime公司研發的一款同類最優的同源異構體選擇性單克隆抗體，是針對FGFR2b過度表達腫瘤的靶向免疫療法，通過增強抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC）直接殺死腫瘤細胞。再鼎醫藥從Five Prime公司獲得bemarituzumab在大中華區的獨家許可，目前兩家公司正在開展一項名為FIGHT研究的3期關鍵性臨床研究，以探索該藥聯合化療一線療法治療胃和胃食管交界處癌的作用。
此外，還有許多其它在研FGFR抑制劑已在中國獲批臨床，包括日本衛材公司（Eisai）開發的E7090，該藥已在中國獲批臨床，針對的適應症為不可切除的FGFR2基因融合晚期或轉移性膽管癌患者。
FGFR抑制劑的未來
鑑於FGFR在不同腫瘤種廣泛存在異常激活，已有公司將FGFR作為「不限癌種」療法聚焦的靶點。
楊森公司正在中國和美國開展2期臨床試驗，使用「籃子「試驗設計，檢驗erdafitini治療攜帶FGFR激活性基因變異的實體瘤患者。另外，Debiopharm公司和Taiho Oncology公司也正在分別開展候選藥Debio 1347和TAS-120在攜帶FGFR激活性變異的實體瘤的2期臨床研究。
國內外多家公司布局FGFRs抑制劑的研究開發；雖然已經有2個FGFR抑制劑上市，但均為多靶抑制劑，而FGFR選擇性及亞型選擇性抑制劑均處於臨床研發階段。
可以預見，FGFR抑制劑有望為多系統腫瘤患者帶來新的治療選擇，極有可能帶來新的重磅炸彈級藥物。
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