獲得諾獎的「氧感知通路」,有望帶來哪些創新療法?

▎藥明康德/報導

昨日，2019年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉獲獎名單。William G. Kaelin教授、Peter J. Ratcliffe教授、以及Gregg L. Semenza教授因為對人類以及大多數動物的生存而言，至關重要的氧氣感知通路的研究摘得殊榮。

William G. Kaelin教授（左）、Peter J. Ratcliffe教授（中）、以及Gregg L. Semenza教授（右）（圖片來源：參考資料[1]）

獲得諾貝爾獎的科學研究不但是基礎研究方面的重要突破，也常常滋生改變疾病治療的創新療法。例如去年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者James Allison教授和與本庶佑教授對免疫檢查點CTLA-4和PD-1的研究，不但直接帶來了靶向CTLA-4的抗癌療法Yervoy和靶向PD-1的抗癌療法Opdivo，而且催生了免疫檢查點抑制劑療法的湧現，徹底改變了癌症治療的格局。

那麼今年獲得諾貝爾獎的「氧感知通路「又會可能造福哪些患者呢？今天藥明康德內容團隊將與讀者探究這一信號通路帶來的創新療法。

治療貧血的創新療法

氧感知通路的核心部分為HIF-1蛋白，它能夠激活動物細胞中多個對缺氧環境產生反應的基因，包括VEGF，促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）等等。這些基因表達的蛋白能夠刺激血紅細胞的生成，血管增生等生理過程，幫助機體獲得更多的氧氣。

生物體感知氧氣的通路示意圖（圖片來源：參考資料[2]，Credit：Cassio Lynm）

靶向這一通路的創新療法已經在治療貧血患者方面表現出了卓越的效果。貧血患者身體中血紅細胞水平不足，無法將足夠的氧氣運送到身體各個部位。

在治療貧血方面，安進公司（Amgen）生產的重組人促紅細胞生成素（EPO）是一款已經有30年歷史的有效療法。而EPO也是氧感知通路的下遊靶點，受到HIF-1蛋白的調控。近年來，多家生物醫藥公司已經開發出創新療法，通過提高HIF-1蛋白的水平來調節人體對缺氧狀態的反應。因為HIF-1蛋白能夠調控與解決缺氧狀態相關的多個生理過程，包括血紅細胞的生成和鐵元素的運輸等等，靶向HIF-1蛋白的調控劑有望獲得比EPO更好的治療效果。

低氧誘導因子脯氨醯羥化酶抑制劑（HIF-PHI）作用機理（圖片來源：參考資料[3]）

目前至少有6款低氧誘導因子脯氨醯羥化酶抑制劑（HIF-PHI）處於臨床開發階段。HIF脯氨醯羥化酶通過對HIF的修飾，導致HIF被蛋白酶體降解，從而降低機體內的HIF水平。它是細胞在富氧環境下降低HIF水平的重要調控機制。HIF-PHI通過抑制HIF脯氨醯羥化酶的作用，提高HIF-1的水平，從而起到緩解貧血的效果。

由琺博進（Fibrogen）、阿斯利康（AstraZeneca）和安斯泰來（Astellas）聯合開發的「first-in-class「HIF-PHI羅沙司他（roxadustat）已經在去年12月首次在中國獲批上市，治療正在接受透析治療的患者因慢性腎病（CKD）引起的貧血。它在今年不但又在中國獲批擴展適應症，治療無需接受透析治療的腎性貧血患者，還在日本獲批上市。

此外，拜耳（Bayer）的molidustat和葛蘭素史克（GSK）的daprodustat也都已經在日本遞交了新藥申請，而Akebia Therapeutics公司的vadadustat和Zydus Cadila公司的desidustat處於3期臨床開發階段。

部分HIF-PHI分子結構式（圖片來源：Meodipt [Public domain]）

治療癌症的創新療法

在多種癌症中，由於癌細胞的迅速增殖，通常會造成在腫瘤附近的局部供氧不足，因此癌細胞常常會提高HIF-1α蛋白的表達，刺激機體的血管增生，為腫瘤提供更多氧氣和養分。此外，不同基因突變也會造成HIF-1α的表達增加，包括致癌基因的功能獲得性突變（例如ERBB2），以及抑癌基因的功能喪失性突變（例如VHL和PTEN）。HIF-1調控的基因與腫瘤的代謝，增殖、生存和轉移，以及腫瘤血管增生息息相關。因此，抑制HIF-1蛋白和其相關蛋白（HIF-2α）的功能也成了抗癌藥物研發的重要方向之一。

HIF-1調節的與癌症相關的部分基因（圖片來源：參考資料[4]）

然而，目前還沒有一款獲得批准的HIF抑制劑。這一研發方向面臨的主要挑戰是發現具有特異性的HIF抑制劑。另一個可能降低HIF抑制劑效果的原因是HIF蛋白家族中不同成員的功能可以互補。例如，研究表明如果敲低HIF-1α的表達會導致HIF-2α的表達補償性升高。這意味著要想抑制癌症的生長，可能需要同時靶向HIF-1α和HIF-2α。由於HIF信號通路在刺激血紅細胞增生方面的重要功能，HIF抑制劑的一個常見副作用是貧血，這也會影響它們治療癌症患者的安全性。

目前，特異性靶向HIF信號通路的抗癌療法包括Peleton Therapeutics公司開發的「first-in-class「HIF-2α抑制劑PT2977。它能夠特異性地與HIF-2α結合，抑制HIF-2α與HIF-1β的結合。目前它在2期臨床試驗中用於治療與VHL相關的晚期腎細胞癌患者。默沙東（MSD）公司在今年5月斥資22億美元收購了Peleton公司。

另一款靶向HIF信號通路的抗癌療法是羅氏（Roche）公司靶向HIF-1α的反義寡核苷酸療法RO7070179。這款反義寡核苷酸療法目前在1b期臨床試驗中治療肝細胞癌患者。試驗結果表明，RO7070179能夠在疾病穩定和獲得部分緩解的肝細胞癌患者中降低HIF-1α的mRNA水平。

結語

除了治療貧血和癌症以外，HIF-1α穩定劑還被用於治療炎症性腸病。學術研究表明，HIF-2α還可能成為治療非酒精性脂肪性肝炎的新靶點。

本文題圖：Photo by Adam Baker, 'Nobel Prize Medal in Chemistry' CC BY 4.0 (https://www.flickr.com/photos/atbaker/8459286843), via Flickr

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[11] GSK submits first regulatory application for daprodustat in Japan for patients with renal anaemia due to chronic kidney disease. Retrieved October 7, 2019, from https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-submits-first-regulatory-application-for-daprodustat-in-japan-for-patients-with-renal-anaemia-due-to-chronic-kidney-disease/

[12] Wu et al., (2019). Evaluation of a locked nucleic acid form of antisense oligo targeting HIF-1α in advanced hepatocellular carcinoma. World J Clinical Oncology, doi: 10.5306/wjco.v10.i3.149

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