2019諾貝爾生理學\醫學獎率先頒出,揭秘血與氧關係,抗擊腫瘤和癌症

編者按：本文來自微信公眾號「量子位」（ID：QbitAI），作者：李根 郭一璞，36氪經授權發布。

2019年諾貝爾獎，昨天開始一一揭曉。

剛剛，率先頒出的是生理學\醫學獎，旨在表彰年內在生理學\醫學領域對人類貢獻最大的科學家。

獲獎者：Gregg L. Semenz(美國約翰霍普金斯大學)、Sir Peter J. Ratcliffe(英國牛津大學)、William G. Kaelin,Jr.(美國哈佛大學)。

獲獎原因：他們發現了細胞如何感知和適應氧氣供應。

具體詳情傳送如下。

新晉諾獎得主是誰？

格雷格·塞門扎（Gregg L. Semenza），約翰霍普金斯大學教授。

主攻方向是兒科、放射腫瘤學、生物化學、醫學和腫瘤學。

塞門扎因HIF-1蛋白的發現而聞名，他的Google Scholar引用數接近14萬。

塞門扎1956年出生在著名的紐約皇后區，本科在哈佛大學學習遺傳學，之後去了賓夕法尼亞大學讀博，博士畢業後到約翰霍普金斯大學做博士後，之後成為了該校的教授。

2008年，塞門紮成為了美國國家科學院院士。

彼得·拉特克利夫（Sir Peter J. Ratcliffe），英國牛津大學教授。

彼得·約翰·拉特克利夫爵士。

生於1954年5月14日。現年65歲。英國牛津大學教授，自2004年以來一直擔任牛津大學 Nuffield臨床醫學系主任。主要研究低氧狀態下細胞的反應。

2014年還因提供臨床醫學服務而獲得英國年度榮譽騎士勳章。

彼得·約翰·拉特克利夫爵士先求學於劍橋大學，1978年畢業後開始在牛津大學展開低氧方面研究。

彼得·約翰·拉特克利夫爵士並先後累計獲18個重要國際和行業獎項。

威廉·凱林（William G. Kaelin），美國癌症學家、哈佛醫學院教授。

凱林出生於1957年，他本科去了杜克大學讀化學，之後的1982年在杜克大學讀完了醫學博士，博士畢業十年後就有了自己名下的實驗室，該實驗室主要研究腫瘤抑制蛋白的功能。

2010年，凱林成為了美國國家科學院院士。

此外，本次獲得諾獎的三人組之前也是獲獎頻頻。

2010年，三位曾一起獲得了「加拿大版小諾貝爾獎」蓋爾德納國際獎，基本上拿到這個獎的科學家有四分之一之後都會獲得諾貝爾生理學或醫學獎。

六年之後，三位科學家也一同獲得了醫學界的最高榮譽之一、「美國諾貝爾獎」拉斯科基礎醫學研究獎。

因何獲獎？

如何理解「細胞如何感知和適應氧氣供應」？

諾貝爾獎官方說，今年的諾貝爾獎獲得者揭示了生命中最重要的適應過程之一的機制。

他們為我們了解氧水平如何影響細胞代謝和生理功能奠定了基礎。

而且他們的發現也為抗擊貧血、癌症和許多其他疾病的新策略鋪平了道路。

該發現背後的具體原理，諾獎官網也發出了新聞稿，中文版翻譯如下：

找到調控基因

眾所周知，包括人類在內，絕大多數的動物離不開氧氣。但我們對於氧氣的需求，卻又必須達到一個微妙的平衡。

缺乏氧氣，我們會窒息而死；氧氣過多，我們又會中毒。

為此，生物也演化出了諸多精妙的機制，來控制氧氣的平衡。譬如對於深埋於組織深處的細胞來說，紅細胞能為它們送上氧氣。

而一旦氧氣含量過低，機體就會促進紅細胞的生成，保持氧氣的濃度在合理的範圍內。

在上世紀90年代，Ratcliffe教授和Semenza教授想要理解這一現象背後的機制。

他們發現，一段特殊的DNA序列看似和缺氧引起的基因激活有關。如果把這段DNA序列安插在其他基因附近，那麼在低氧的環境下，這些基因也能被誘導激活。

也就是說，這段DNA序列其實起到了低氧環境下的調控作用。後續研究也表明，一旦這段序列出現突變，生物體就對低氧環境無所適從。

後續研究發現，這段序列在細胞內調控了一種叫做HIF-1的蛋白質，而這種蛋白由HIF-1α與HIF-1β組合而成。

在缺氧的環境下，HIF-1能夠結合併激活許多哺乳動物細胞內的特定基因。有趣的是，這些基因都不負責生產促紅細胞生成素。這些結果表明，缺氧引起的紅細胞生成，背後有著更為複雜的原因。

而在人們後續闡明的調控通路中，HIF-1扮演了核心的地位，調控了包括VEGF（能促進血管生成）的諸多關鍵基因。

降解HIF-1蛋白

作為一種關鍵的調控蛋白，在缺氧環境下，HIF-1會啟動基因表達。而在富氧環境中，這一蛋白又會被降解。這背後有著怎樣的機制呢？誰也沒有想到，答案竟然藏在一個看似完全無關的方向上。

讓我們把話題轉向Kaelin教授。當時他正在研究一種叫做希佩爾-林道症候群（VHL disease）的癌症症候群。他發現在典型的VHL腫瘤裡，經常會有異常形成的新生血管。

此外，他也發現了較多的VEGF與促紅細胞生成素。因此他自然而然地想到，缺氧通路是否在這種疾病裡有著某種作用。

1996年，對於患者細胞的分析表明，一些原本應當在富氧環境下消失的基因，卻意外地有著大量表達。而添加具有正常功能的VHL蛋白，則能逆轉這一現象。

進一步的研究表明，VHL蛋白的特殊能力，來源於與之結合的一些特定蛋白，這包括了某種泛素連接酶。在這種酶的作用下，不被細胞所需要的蛋白會被打上「丟棄」的標記，並被送往蛋白酶體中降解。

有趣的是，人們馬上發現在富氧環境下，HIF-1的組成部分HIF-1α，正是通過這一途徑被降解。1999年，Ratcliffe教授團隊又發現，HIF-1α的降解需要VHL蛋白參與。Kaelin教授也隨之證明，VHL與HIF-1α會直接結合。

再後來，諸多研究人員逐漸還原了整個過程——原來在富氧的環境下，VHL會結合HIF-1α，並指導後者的泛素化降解。

精妙的調控

為啥HIF-1α只會在富氧環境下被降解呢？

研究人員對HIF-1α與VHL的結合區域做了進一步的分析，並發現倘若移除一個脯氨酸，就會抑制其泛素化。這正是HIF-1α的調控關鍵！

在富氧環境下，氧原子會和脯氨酸的一個氫原子結合，形成羥基。而這一步反應需要脯氨醯羥化酶的參與。

由於這步反應需要氧原子的參與，我們很容易理解，為何HIF-1α不會在缺氧環境下被降解。

揭示生物氧氣感知通路，不僅在基礎科學上有其價值，還有望帶來創新的療法。比如倘若能通過調控HIF-1通路，促進紅細胞的生成，就有望治療貧血。而幹擾HIF-1的降解，則能促進血管生成，治療循環不良。

另一方面，由於腫瘤的生成離不開新生血管，如果我們能降解HIF-1α或相關蛋白（如HIF-2α），就有望對抗惡性腫瘤。

目前，已有類似的療法進入了早期臨床試驗階段。

總結來說，這三名科學家的發現在基礎研究和臨床應用上，都有著重要價值。

對於生物感知氧氣通路的精妙揭示，更是彰顯了人類在挑戰未知上的智慧。我們再次祝賀這三名科學家。能夠獲得諾貝爾生理學或醫學獎，是對他們所做成就的最佳認可！

今年其他熱門技術？

去年諾獎生理學\醫學獎項頒給了癌症免疫治療領域的兩位科學家。

而今年開獎前，最熱門的當屬基因編輯技術。

比如美國冷泉港實驗室（CSHL）教授Jason Sheltzer就認為，今年是時候讓基因編輯技術得獎了，獲獎者應該包括美國加州大學伯克利分校的化學和分子生物學與細胞生物學教授杜德納（Jennifer A。Doudna）。

杜德納是新型基因組編輯技術Crispr-Cas 9的發明人之一。她曾以通訊作者的身份撰文要求在世界範圍內禁止使用該技術，給科學家、倫理學家和公眾以時間，充分理解圍繞這個科學突破的問題。

而湯森路透「引文桂冠獎」首席分析師大衛·彭德爾伯裡（David Pendlebury），則在之前預測支持荷蘭烏得勒支大學分子遺傳學教授克裡夫（Hans Clevers）獲獎，因為其對於Wnt信號通路的研究發現。

大衛·彭德爾伯裡自2002年以來就成功預測了多名諾獎得主，他主要通過分析科學家所寫論文被引用的情況來做預測。

OMT：諾貝爾獎小科普

諾貝爾獎以瑞典著名化學家、硝化甘油炸藥發明人阿爾弗雷德•貝恩哈德•諾貝爾(1833-1896)的名字命名。

他於1895年立下遺囑，用巨額遺產設立獎勵基金，把利息分成五份，每年頒給在物理學，化學，生理學或醫學，文學，及和平領域對世界有重大貢獻的人士。

1901年五個獎項首次頒獎，1968年又增設諾貝爾經濟學獎，並於次年首次頒發。

百年間，諾貝爾基金會用這筆遺產投資所得利益支撐著諾貝爾獎的運作。評選委員會在每年10月宣布獲獎者，然後於12月10日諾貝爾忌日舉行頒獎儀式。

截至2017年，諾獎評選委員會共發出六大獎項585個，獲獎人次達923次。

在這之中，生理學或醫學獎得主最多，有214人次，每五個諾獎得主中就有一個獲生理學或醫學獎。

諾獎獎金

1901年首次頒發諾貝爾獎時，每項獲獎者能獲得150782瑞典克朗，按諾貝爾的遺囑中所願，是「一個教授20年的工資」。

但此後，獎金數額不斷波動，獎金也沒有逃過通貨膨脹的影響，其價值一度下降到原獎金價值的30%。

直到1991年，獎金金額飈升至600萬瑞典克朗，才與1901年的獎金價值相當。

此後十年獎金金額連年上升。2001年漲至1000萬瑞典克朗，相當於初始獎金價值的144%。

然而，由於諾獎基金會投資收益不佳，2012年獎金縮水至800萬瑞典克朗，此金額保持到2016年。

2017年，獎金回升到900萬瑞典克朗，相當於原始獎金價值的107%。

根據最新匯率，100瑞典克朗，相當於78元人民幣。

2012年獲得諾貝爾文學獎的中國籍作家莫言，當時獎金折合人民幣是750萬元。

當然，諾貝爾獎的意義，獎金只是一種額外獎賞。

獲得此獎，無論何領域，都會被永久載入人類發展史冊。

讓我們期待接下來的獎項揭曉。

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