這屆諾獎的獲得者,為治療癌症等疾病提出一個新策略

2020-11-30 騰訊網

三位科學家的研究在低氧信號通路的發現，開創了一個全新研究領域，具有重要的理論價值和巨大的應用潛力，為人類解決疑難雜症打開一扇門。

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《財經》記者 孫愛民/文 王小/編輯

2019年10月7日北京時間下午17時33分，三位科學家分享了2019年度的諾貝爾生理學或醫學獎。

這三位分別為美國醫學家格雷格·西門扎（Gregg L.Semenza），英國醫學家、分子生物學家彼得·拉特克利夫（Sir Peter J.Ratcliffe），美國癌症學家、哈佛醫學院教授威廉·凱林（William G.Kaelin），讓他們喜摘桂冠的研究是「細胞感受與適應不同氧環境的機制」。

這三位科學家獲獎早有「先兆」。此前，他們已於2016年分享素有「小諾貝爾獎」之稱的美國拉斯克基礎醫學獎（Albert Lasker Award for Basic Medical Research），還分享了2010年加拿大的蓋爾德納國際獎（Gairdner International Award）等，一路斬獲頗豐。

三位科學家的研究在低氧信號通路的發現，開創了一個全新研究領域，具有重要的理論價值和巨大的應用潛力，給癌症等疾病的治療提供了新思路。以腎癌為例，腎癌是低氧效應最明顯的腫瘤。由於VHL突變在腎癌中發生比例最高（達70%左右，其他腫瘤比例較低甚至缺乏），最早開發的VEGF抑制劑——貝伐單抗的作用機制在於抑制血管形成以減降低癌細胞的營養供應，便應用了此次獲獎的相關研究。

強大而又陌生的「氧」

此次獲獎者之一，美國約翰霍普金斯大學遺傳學家西門扎（Gregg L. Semenza）的背景是兒科學和醫學遺傳學，最初研究方向是地中海貧血症的發病原因。西門扎在研究過程中無意間接觸到紅細胞生成素（EPO），從而從根本上改變了研究方向。

氧在自然界已經存在上億年，但真正被認知並開始研究才僅200多年歷史。細胞在不同濃度的氧環境中，尤其是低氧環境中如何反應、如何對器官產生影響，這不僅是基礎研究領域科學家們的在探索的未知領域，也關係到諸多疾病的治療。

有趣的是，發現氧的存在的也是三位科學家。18世紀70年代，英國化學家普裡斯特利（Joseph Priestley）、瑞典化學家舍勒(Carl Wilhelm Scheele)以及法國化學家拉瓦錫（Antoine Laurent Lavoisier）幾乎同時發現氧的存在。不過，直到20世紀，氧在生命過程中的作用和機制才得到全面闡述，諸多研究清晰表明氧對生命至關重要。

氧的重要性意味著生命無法長期隔離氧氣，但機體在特殊情況，如高原環境和短時期窒息等時，會面臨氧供應不足的低氧或缺氧狀況，如何適應這一狀況，成為生物體必須解決的重大問題。

20世紀60年代，科學家發現低氧環境下，機體內紅細胞數量會急劇增加，以增加對氧的攜帶和運輸能力，從而達到緩解機體缺氧狀況。進一步研究發現，這是源於低氧可增加促紅細胞生成素（EPO）含量，EPO不僅成為第一個明確的低氧誘導分子，而且人重組EPO還被廣泛應用於貧血等疾病的治療。

EPO的發現和應用，同時也提出一個基本科學問題，那就是EPO在低氧環境下的調控機制。1977年人EPO蛋白被純化成功，1985年人EPO基因也被成功克隆，這些進展為進一步機制研究奠定堅實基礎。不久，西門扎開始嘗試解決這一問題。

西門扎和同事將人的EPO基因轉入小鼠體內，製備出的轉基因小鼠可生成更多紅細胞。這一結果說明人的EPO基因不僅可在小鼠體內表達，而且還可發揮正常的從紅細胞生成功能。

1992年，西門扎和學生還鑑定出一段與低氧誘導相關的保守DNA序列，這一序列後被命名低氧應答元件。之後，西門扎從低氧處理後的細胞核提取物中，分離並純化得到一種蛋白質，該蛋白質可與HRE特異結合。

西門扎的研究團隊此後又鑑定出多種HIF-1調節的低氧誘導基因。HIF-1發現的意義在於說明低氧感知是一個非常重要的生物學過程，具有廣泛的生物學意義，從而吸引更多研究人員加入對這個問題的研究之中。

另一位獲獎者——美國分子生物學家凱林（William Kaelin）最初想法是成為一名臨床醫生，在約翰霍普金斯醫院完成實習和培訓後進入丹娜法伯癌症研究院(Dana-Farber Cancer Institute)從事臨床腫瘤學研究。

其時恰逢第一個抑癌基因RB鑑定成功，該基因突變可導致視網膜母細胞瘤發生，這一進展掀起了抑癌基因的尋找熱潮，原本對基礎研究幾無興趣的凱林，也逐漸從冷漠變得熱切，經過一段時間實驗室系統培訓後於1992年開始自己的抑癌基因研究計劃，選擇對象是VHL突變相關的腎癌。

1996年，凱林與同事製備成功VHL突變細胞系，然後將其與VHL基因正常細胞進行比較。他們意外發現，即使在常氧情況下，VHL突變細胞仍可大量表達低氧誘導基因，如VEGF等，當為其轉入正常VHL基因後，這種現象消失了。

凱林進一步研究發現VHL突變細胞之所以在常氧環境下表達低氧誘導基因是由於原本應降解的HIF-1α卻可以正常存在，這一結果說明VHL基因突變破壞了HIF-1α在常氧下的降解能力。

凱林的發現，很好解釋了腎癌高度血管化的現象，然而一個新問題是，即VHL蛋白在常氧環境下降解HIF-1α的機制。

三位獲獎者之一、來自英國牛津大學的分子生物學家拉特克利夫（Sir Peter John Ratcliffe）也開始關注EPO表達調控機制，他專業背景為腎臟生理，而科研原動力來自於腎臟器官對氧的敏感性。

拉特克利夫在上世紀90年代早期也發現了EPO中存在HRE，並對其調控作用進行了初步研究。拉特克利夫還發現肝癌細胞移植入小鼠體內成瘤後，在缺氧區出現大量低氧誘導基因如VEGF和GLUT1等，當破壞HIF-1則使低氧誘導基因表達不在升高，並且腫瘤組織生長減緩。

於是，拉特克利夫的這些結果一方面證明了低氧信號通路廣泛的生物學作用，而且也與凱林腎癌的結果產生了密切聯繫。

疾病治療新思路

在10月7日舉行的發布會上，現場的記者對於低氧信號通路如何造福人類的疾病治療提出了多個問題。

生命科學領域科普作家郭曉強博士對《財經》記者分析，「低氧信號通路闡明了機體在不利環境下的適應機制，包括低氧促進紅細胞生成增多、耗氧量降低等代償性效應以減少氧不足造成的機體損傷。」

2018年，作為石家莊職業技術學院副教授郭曉強在《科學》雜誌發表一篇名為《氧感知和低氧信號：跨越半個世紀的發現歷程》的論文，「提前」介紹了今年諾獎的獲獎研究。

低氧信號通路，對一些組織氧化損傷和炎症具有保護作用，如冠狀動脈疾病、外周動脈疾病、傷口癒合、器官移植排斥和結腸炎等。

然而，過度低氧信號也可導致機體損傷，包括遺傳性紅細胞增多症、慢性缺血性心肌病和阻塞性睡眠呼吸暫停等。特別是大多數固體腫瘤都存在低氧信號通路異常活化現象，並且與患者預後呈負相關。低氧信號通路通過增加營養物質如葡萄糖攝取、血管生成等策略最終促進了癌細胞的增殖和轉移。

今年是諾貝爾生理學或醫學獎第110次頒獎，截至目前，已經有219年位科學家獲此獎項。

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