張鋒：失去諾獎，贏得專利，這是筆划算的買賣嗎？

2020年諾貝爾化學獎頒給了埃馬紐埃爾·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）和詹妮弗·杜德納 (Jennifer Anne Doudna），獲獎原因是她們開發了一種新的基因編輯方法——CRISPR/Cas9基因編輯技術。

這個消息一時間炸開了鍋，很多人發出疑問，為什麼張鋒沒有獲獎？

01 三巨頭與CRISPR的故事

大家之所以提到張鋒，是因為他和這兩位獲得諾獎的女科學家Charpentier、Doudna被稱為CRISPR 三巨頭。如果說Charpentier、Doudna成功解析了CRISPR/Cas9基因編輯的工作原理，那麼張鋒就是第一個改進 CRISPR技術，並把它運用到動植物身上的人。

2003年，西班牙微生物學家弗朗西斯科·莫伊卡（Francisco Mojica）指出細菌中廣泛存在一種免疫機制，可以記住之前感染過的病毒的基因特徵，從而展開防禦。但他的論文相繼被行業期刊拒稿。

原因是這個結論太古怪了。在當時人們的觀念中，細菌不可能那麼「聰明」。

弗朗西斯科·莫伊卡（Francisco Mojica），CRISPR線索的的第一個發現者

直到2005年，Mojica的研究成果才被《分子演化雜誌》所接收。從此以後，CRISPR（「規律成簇間隔短回文重複」）開始進入人們的視野。

隨後科學家們都在研究CRISPR，終於在2012年初有了定論。

Doudna 和Charpentier 在《科學》雜誌上發表了一項論文，通過研究細菌免疫的分子結構，她們發現了一種擁有SpCas9蛋白的CRISPR系統適合作為基因編輯的工具。兩人曾因此共同獲得了 2015 年生命科學突破獎（Breakthrough Prize inLifeSciences）。

2012年，Doudna 和Charpentier共同發表的論文

此時，一位來自麻省理工學院的華人科學家也敏銳地意識到了CRISPR的科研價值，他就是張鋒。2013 年，他在《科學》雜誌發表了論文，首次將 CRISPR/Cas9 基因編輯技術應用於哺乳動物和人類細胞。

2013年張鋒發表的論文

自此，近年來生命科學領域最耀眼的技術「基因剪刀」（CRISPR/Cas9基因編輯技術）正式誕生。

02 張鋒錯失了諾獎，得到了專利

CRISPR究竟是什麼？

CRISPR是存在於細菌中的一種基因組，該類基因組中含有曾經攻擊過該細菌的病毒的基因片段，是細菌免疫系統的關鍵組成部分。因此透過這些基因組，人類可以準確且有效地編輯動物、植物和微生物的部分基因，也就是CRISPR/Cas9基因編輯技術。

基因編輯技術

兩位科學家的頒獎詞中亦寫道：這項技術對生命科學產生了革命性的影響，正在為新的癌症療法做出貢獻，並可能使治癒遺傳性疾病夢想成真。

這一切意味著它擁有著巨大的商業前景，不但科學家們積極研究，資本也蜂擁而至。

Editas Medicine是第一批進入基因編輯行業的企業，2013年由張鋒和諾獎得主之一的Doudna創辦，發展順利，且投資者中不乏Google Ventures等知名機構。

然而在張鋒取得CRISPR-Cas9專利後，Doudna便離開了，並成立了新公司Intellia Therapeutics。同樣，另一位諾獎得主Charpentier也在2014年創立了CRISPR Therapeutics公司。

三家公司目前均在CRISPR基因編輯治療遺傳病領域取得了許多突破

諾獎得主Doudna為什麼和張鋒分道揚鑣了呢？

張鋒取得CRISPR-Cas9的專利後，Doudna便離開了公司

事實上他們最主要的爭論焦點是：這項技術的專利權究竟應該屬於誰？

按照學術界「誰先發現就歸誰」的原則，專利權歸諾獎得主Charpentier、Doudna應該是妥妥的事情，事實上她們也確實在2012年5月就提交了保護CRISPR技術的專利申請，但7個月後提交專利申請的張鋒卻率先拿到了授權。

這是為什麼？

美國專利商標局(USPTO)多年來的統計結果顯示，一個美國專利申請的平均審查周期為23.7個月，也就是將近2年時間。

對於一些希望儘快拿到專利授權的申請人而言，USPTO提供了一系列加快審查的程序，即當申請人滿足相關規定時可以提交加快審查速度的請求，如果被批准，那麼審查就可以進入快速通道，一般12個月內可完成。

在審核流程上，張鋒申請了適用專利加速審查的機制，除此之外，他還利用了當時美國最新的專利政策。

2011年9月16日，《美國發明法案》把 「先發明制」改成「發明人先申請制」，且2013年3月16日開始生效，也就是說在這之前提交的申請仍然按照舊的法規。

對於2012年10月提交專利的張鋒而言，他必須想辦法證明自己是發明人，為此，他提供了他的實驗室筆記本的快照，表明自己在2012年年初就建立並運行CRISPR-Cas系統，這個時間早於諾獎得主Charpentier和Doudna發表她們的研究成果以及提交專利申請的時間。

通過「加速審查程序」和「證明自己是發明者」，張鋒很快拿到了在動植真菌生物中使用CRISPR的專利。

此外，張鋒還宣布對學術界開放CRISPR/Cas9基因編輯的專利，只要研究不是出於商業目的，就可以隨意免費地使用。不僅如此，他還把自己的研究資源公開給大家，一舉贏得了整個學術界的支持。

張鋒，CRISPR/Cas9技術創始人之一，世界最一流的CRISPR/Cas9專家，基因編輯技術的集大成者

諾獎得主之一Doudna並不認可這個結果，因此與張鋒分道揚鑣。

同時，長達7年的CRISPR專利之戰正式開始。

諾獎得主所在的加州大學伯克利分校認為Doudna和Charpentier先發明了最基礎的CRISPR系統。而張鋒所在的博德研究所認為，是張鋒的工作打開了CRISPR實際應用的大門。

2014年，諾獎得主所在的加州大學選擇向美國專利局上訴委員會上訴。

2017年1月15日，美國專利局上訴委員會作出裁決，張鋒保留專利。原因是在張鋒之前，沒有人能夠絕對確認CRISPR能用於人類細胞等有核細胞。

敗訴方加州大學選擇繼續上訴至美國聯邦巡迴法院，2018年9月，美國聯邦巡迴上訴法院裁定，維持之前的判決，張鋒繼續擁有在動植真菌生物中使用CRISPR基因編輯的智慧財產權。

今年9月10日，美國專利審查與上訴委員會（PTAB）發布最新裁定結果，張鋒團隊具有在動植真菌生物中使用CRISPR技術的專利優先權，同時兩位諾獎得主也有重要貢獻。

「專利優先權」意味著張鋒團隊依然暫時保留「在動植真菌生物中使用CRISPR」的專利，並且可以在1年內向其他國家提出專利申請。但此次諾貝爾獎花落Doudna 和Charpentier所在的CVC團隊，是不是從某種程度上給下一次裁決增加了砝碼？

很明顯，圍繞CRISPR長達7年的「世紀大戰」並未終結，一切都給我們留下了更多懸念……

03 CRISPR技術的未來是什麼樣子？

CRISPR/Cas9基因編輯技術擁有著廣泛的商業前景，也將會是未來很多領域的底層技術，既可以治療疾病，也可以增強人類，這也許也是科學家們在CRISPR/Cas9專利上爭論不休的原因。

如果說在誕生之初，CRISPR/Cas9還只是生物學家的實驗工具，那麼今天，這項技術已經離普通人的生活越來越近。

杜興氏肌肉萎縮症（DMD）是男孩最常見的一種致命性遺傳疾病，大約每3500個人中就有1個患這種病，患者肌肉和心臟逐漸衰竭，並在30歲左右死亡。據統計，美國就有2W患者。

長期以來，現有療法只能緩解疾病症狀，卻無法根治，如果運氣好的話患者可能能堅持到近40歲，這個過程中病患需要面對一天比一天無力的身體和病痛。

2016年初，來自三個機構的多個研究組藉助CRISPR/Cas9系統的力量，成功校正了小鼠和人類細胞中的一種導致DMD的常見突變，這一發現給了人類治癒這一疾病的希望。

研究人員利用一種單切割CRISPR基因編輯技術校正小鼠和人類細胞中的一種導致DMD的常見突變

目前，多家學術研究機構已經使用基於CRISPR的基因編輯技術，開發治療DMD的基因編輯療法。雖然這類療法還處於臨床前實驗階段，但它的優勢在於永久性改變了患者DMD基因的結構，因此理論上只需要一次治療，就可以讓患者終身受益，相信很快就會有好消息。

地中海貧血（地貧）是危害最為嚴重的遺傳病之一。全球至少有3.5億人攜帶地貧基因，在我國，廣東和廣西是重型地貧的高發區，平均每6個人中，就有1個是地貧基因攜帶者。

輕度可能會表現為貧血、身高、肝脾等發育不良，重度患者平均壽命只有10～12歲，日常需要靠輸血治療維持生命。

讓人們害怕的是，患了地貧幾乎就等於這輩子，甚至子子孫孫都要和這種疾病相伴，因為它無法治癒而且很有可能會遺傳。

重度地貧患者需要靠輸血過日子，且一年至少需要花費 8～10萬

好消息來了！今年7月，邦耀生物與中南大學湘雅醫院合作開展的臨床試驗結果表明，兩例接受治療的地貧患者已擺脫輸血依賴，且已治癒出院。這是亞洲首次通過基因編輯技術治療地貧，也是全世界首次通過CRISPR基因編輯技術治療β0/β0型重度地貧的成功案例。

這意味著那些被下了「終生詛咒」的患者可能會被治癒。

近日，張鋒的師妹楊璐菡所帶領的團隊試圖通過大規模基因編輯，讓豬產生適合移植給人類的器官。

利用基因編輯，豬能產生適合人類的器官嗎？

假如這個設想能夠成功，那麼未來很多之前被宣判「死刑」的疾病都將有了解決辦法……

雖然基因編輯技術正在快速發展，但還有很多技術難題和倫理困擾著人們。

「基因剪刀」能準確地剪掉我們想剪的基因嗎？

如果我們本想編輯A基因，卻在無意中改變了B基因上的遺傳信息，其後果是難以估量的。另外，一個基因通常具有多種功能。如果為了改變某一性狀而敲除整個基因，這個基因的其他功能也會一併喪失。

2018年，來自深圳的科學家賀建奎宣布，一對名為露露和娜娜的基因編輯嬰兒於11月在中國健康誕生，由於這對雙胞胎的一個基因（CCR5）經過修改，她們出生後即能天然抵抗愛滋病病毒HIV，這個消息一時間引發軒然大波。

基因編輯嬰兒

一年後，「基因編輯嬰兒」案在深圳市南山區人民法院一審公開宣判，賀建奎因非法實施以生殖為目的的人類胚胎基因編輯和生殖醫療活動，構成非法行醫罪，判處有期徒刑3年。

人們為這對雙胞胎的出生而震驚，也為她們擔憂。有研究表明，與愛滋病息息相關的CCR5基因還和人類壽命有關，這意味著露露和娜娜雖然可能有了抗艾能力，但也面臨著更高的死亡風險。

基因編輯技術給很多疾病帶來了春天，也給人類帶來了遐想，我們是不是能利用它增強自己，讓人變得更聰明、更漂亮、更高…

甚至突破生死的界限？

假如到那時，基因編輯技術是否會帶來新的不平等？

如果我們對人類卵細胞、精細胞甚至是胚胎進行基因編輯，引起的改變則會代代相傳。我們要不要改變這個基因？在胚胎不能出具「知情同意書」的情況下，我們是否有權改變它的生命性狀？

對於這個生命科學領域尖端的科技，人們憧憬著，也惶恐著……

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作者 | 歡歡