CRISPR三巨頭恩怨大結局，張鋒贏得專利但錯失諾獎

北京時間10月7日下午5點45許，瑞典皇家科學院在斯德哥爾摩宣布，將2020年度諾貝爾化學獎授予科學家Emmanuelle Charpentier和Jennifer A . Doudna，表彰他們闡述和發展了CRISPR基因編輯技術。

然而，另一位基因編輯巨頭，最早將CRISPR基因編輯技術應用於哺乳動物和人類細胞的華人科學家張鋒，卻與該獎失之交臂，讓人惋惜。

唯一值得欣慰的是，美國專利局法庭在18年宣布，Doudna 針對張鋒的真核細胞 CRISPR-Cas9 基因編輯技術的專利幹擾訴求不成立。美國專利局判決稱：Doudna 與 Vilnius 的專利申請只是在試管中剪切DNA片段，沒有涉及細胞、基因組，也沒有基因編輯.（ The applications filed in 2012 by the Vilnius team and the Berkeley team each showed only that purified Cas9 protein and a certain purified RNA could cut a short piece of DNA in a solution in a test tube. In both cases, the applications in 2012 contained no cells, no genomes, and no editing.）

至此，CRISPR三巨頭的」恩怨」也以張鋒贏得專利而最終錯失諾獎為結局。

CRISPR三巨頭的誕生

2012年8月17日，詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）和埃瑪紐埃爾·卡彭蒂耶（Emmanulle Charpentier）合作，在 Science 雜誌發表了基因編輯史上的裡程碑論文，成功解析了CRISPR/Cas9基因編輯的工作原理。

2013年2月15日，張鋒在 Science 雜誌發表了，首次將CRISPR/Cas9基因編輯技術應用於哺乳動物和人類細胞。

自此，近年來生命科學領域最耀眼的技術正式宣告誕生，Jennifer Doudna、Emmanulle Charpentier、張鋒三人，也被人們稱為CRISPR基因編輯三巨頭。

三巨頭在CRISPR基因編輯領域接連取得重要進展，發表了大量重磅論文。由於CRISPR基因編輯技術在疾病治療、疾病檢測、遺傳育種等領域有著巨大優勢和前景，三巨頭分別成立公司，開始CRISPR基因編輯的商業化應用。

張鋒率先創建了Editas Medicine公司，詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）創建了Intellia Therapeutics公司，埃瑪紐埃爾·卡彭蒂耶（Emmanulle Charpentier）創立了CRISPR Therapeutics公司，這三家公司均已上市。

如今三家公司均在CRISPR基因編輯治療遺傳病領域取得了許多突破，張鋒的Editas Medicine已開始基因編輯治療先天性黑蒙症10型的臨床試驗。

卡彭蒂耶的CRISPR Therapeutics公司，在CRISPR基因編輯治療β地中海貧血和鐮狀細胞病這兩種罕見遺傳病的臨床試驗中也取得了非常好的效果。

三巨頭間的「恩怨情仇」

1、CRISPR的發現

2003年，西班牙微生物學家弗朗西斯科·莫伊卡（Francisco Mojica）給Nature雜誌投了個論文，慘遭拒稿。後來這篇論文又相繼投遞給了《美國科學院院刊》《分子微生物學》以及《核酸研究》等一系列期刊，但也都遭到了冷落。原因無它，因為這個研究結論實在是太奇怪了。 莫伊卡在論文中指出，細菌和古菌當中廣泛存在一種免疫機制，可以記住之前感染過它們的病毒的基因特徵，從而展開針對性的防禦，大有「同一個招式不能對聖鬥士用兩次」的意思。在當時人們的觀念中，這些單細胞的細菌、古菌何德何能有這種厲害的免疫系統？直到2005年，莫伊卡的研究成果才被個比較一般的學術期刊《分子演化雜誌》所接收。從此以後，一個新的術語開始進入了人們的視野——「規律成簇間隔短回文重複」（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats），簡稱CRISPR。 弗朗西斯科·莫伊卡（Francisco Mojica），成為CRISPR系統的第一個發現者。在隨後五六年裡，CRISPR猶如一個吸引無數玩家參與的拼圖遊戲，一塊又一塊的拼圖碎片被世界各地的玩家拼接到位。

2011年，屬於CRISPR的最後一塊關鍵碎片被埃瑪紐埃爾·卡彭蒂耶（Emmanulle Charpentier）拼了上去。她的論文昭示了CRISPR作為基因編輯工具的實力，或許近在眼前了。

2、技驚四座的CRISPR

不久之後，埃瑪紐埃爾·卡彭蒂耶（Emmanulle Charpentier）在美國微生物學學會上，遇到了詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna），令人一見如故，開始合作。

僅僅一年之後，她們發現並證實來自化膿鏈球菌的spCas9蛋白的CRISPR系統，最適合做基因編輯工具，並用它成功編輯了大腸桿菌基因。CRISPR進軍基因編輯領域的第一槍，就此漂亮打響。

3、捷足先登的張鋒

此時，一位來自麻省理工學院的年僅30歲的華人科學家敏銳地意識到了CRISPR的光輝前景，他的名字，叫做張鋒。

張鋒的科研生涯可謂開掛，在哈佛大學讀本科期間，師從於國際著名顯微成像大牛，差一點拿諾貝爾獎的大神莊小威。讀博時，師從國際著名神經學技術大牛卡爾·戴塞爾羅斯，卡爾正是光遺傳學的開創者，而光遺傳學拿諾貝爾獎只是時間問題。 卡彭蒂耶和杜德娜的論文發表後半年，張鋒在Science雜誌發表論文，將CRISPR/Cas9基因編輯成功應用到了哺乳動物和人類細胞，張鋒成了第一個用CRISPR/Cas9編輯哺乳動物細胞基因組的科學家。如果說卡彭蒂耶和杜德娜發現了一座金礦，那麼張鋒就相當於是最先找到了這個金礦中的金子。如果按照學術界誰先發現就歸誰的慣例，CRISPR/Cas9的發現，就成了一筆糊塗帳。

4、名與利之歌：專利的遊戲

一開始，張鋒連同杜德娜等人合夥創建基因編輯公司——Editas Medicine，沒過多久，杜德娜等人就和張鋒等談判破裂，杜德娜單飛出去辦了一家名為Intellia Therapeutics的公司。兩個陣營關於CRISPR/Cas9的專利之爭，擺上了臺面。按理說，杜德娜和卡彭蒂耶發表論文在先，申請專利也比張鋒他們早得多，優勢很大。但這愣是被張鋒團隊一套組合拳給破功了。首先，張鋒團隊藉助一系列司法解釋把CRISPR的專利拆成了好幾十份，從法理上把「金子」和「金礦」的所有權分了開來，然後又花錢走了專利審核的「快速通道」，讓他們的專利比杜德娜的更早獲得通過。最後，他們還巧妙運用了美國時任總統歐巴馬的一些新政策，提出這個專利的有效性要基於「誰先完成研究」而非「誰先申請專利」，為此張鋒瞬間掏出了過去兩年的詳細實驗記錄，明明白白地記錄著他早在杜德娜的論文發表之前就已經走在了她的研究進度之前。此外，張鋒果斷宣布對學術界開放CRISPR/Cas9基因編輯的專利，只要研究不是出於商業目的，就可以隨意免費地使用。不僅如此，他還把自己的研究資源放到公共庫Addgene中，免費分發於天下，一舉贏得了整個學術界的支持。更重要的是，張鋒團隊很快就把CRISPR/Cas9玩出了花——自2013年至今，張鋒發的論文之多足可用排山倒海來形容，隨便哪一篇開拓這一片科研新天地。自CRISPR/Cas9發明以來，其一半重大突破都出自張鋒之手，剩下的也多少用到了張鋒免費分發的科研資源，幾年下來，張鋒在基因編輯領域一哥的地位幾近無可撼動。2014年，美國專利商標局（USPTO)批准了張鋒所在的博德研究所的專利請求，來自加州大學的上訴也在2016年被悉數駁回。

5、失之東隅、收之桑榆

在專利上吃虧的卡彭蒂耶和杜德娜此次斬獲諾獎已有徵兆，在此前的高級學術獎勵上頻頻收穫，2015年她倆就獲得了有豪華版諾獎之稱的「生命科學突破獎」，2016年，兩人再獲阿爾珀特獎，2020年，兩人又同獲沃爾夫獎。

6、神仙打架，技術得利

科學家們爭來爭去，其實也是因為CRISPR/Cas9造福於人的無限潛力。作為定點破壞基因方面最強大也最便宜的「特務」，CRISPR/Cas9大大降低了修改基因，尤其是動物基因的成本與技術門檻。張鋒等人掀起的那一股編輯動物基因的風潮，正前所未有地席捲全球各地的實驗室。現在，任何科學家想要研究一個動物基因，只需大手一揮：「給我把這個基因敲了！」「給我把那段DNA序列塞到這個基因裡！」不消半年，就能「定製」一批基因修飾動物出來做研究。當年砸大錢問公司買動物模型的歷史，已經一去不復返。將CRISPR/Cas9用在醫療上的嘗試也越來越多，有許多已取得非常好的治療效果，CRISPR基因編輯技術的出現，讓人類攻克遺傳病變得觸手可及，人類從未像今天這樣距離擺脫遺傳限制如此之近。

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