贏了專利，輸了諾獎（華人科學家張鋒）

張鋒，1982年出生於石家莊，美籍華人科學家。哈佛本科、斯坦福博士；打破錢學森曾創下的記錄、成為麻省理工學院歷史上最年輕的華人終身教授，美國人文與科學學院院士……他和杜德納、卡彭蒂耶曾經是隊友，後來也成了對手。

簡單回顧下CRISPR的發展：

· 1993年，CRISPR第一次被發現[3]。

· 2007年，Danisco 公司的兩位科學家，巴蘭古和霍瓦特，發現了嗜熱鏈球菌中存在 CRISPR 序列，能夠幫助細菌識別、抵抗噬菌體DNA的侵入[4]。

· 2011年，來自維也納大學的埃馬紐埃爾·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）和 約爾格·沃格爾（Jörg Vogel ）找到了 CRISPR 系統基因編輯藍圖的最後一塊拼圖， tracrRNA。這樣。CRISPR-Cas 系統才能夠定向剪切目標基因[6]。

· 2012年到2013年初，三篇運用 CRISPR-Cas 9 系統進行基因編輯的論文先後發表在頂級科學期刊 Science 上。來自加州大學伯克利分校的詹妮弗·杜德納以及來自維也納大學的艾曼紐，證明了 CRISPR-Cas 9 系統在體外具備基因編輯的能力。

· 隨後，來自麻省理工學院的張鋒和來自哈佛大學醫學院的喬治·丘奇（George Church）改進了技術，成功地將 CRISPR-Cas 9 系統運用到真核生物（哺乳動物）細胞中[7][8][9]。

CRISPR 技術的早期發展過程及其所在地 | 來源：Cell

CRISPR 技術巨大的潛力，使它在席捲全世界實驗室的同時，也悍然踏入商業界。來自美國 Markets&markets 的分析報告指出，在全球範圍內，CRISPR 技術的市場規模預計會從2018年 的5.62億美元增長到2023年的約17.15億美元，複合年均增長率接近 25% [2] 。

商業利益之爭，專利之爭……使CRISPR技術附上了別樣的色彩。

全球及不同區域 CRISPR 技術市場預期發展趨勢 | 來源：Marketsandmarket

救人的良藥，利益的寵兒

先以本次與諾獎擦肩而過的張鋒為例。他手握數十項專利，創建並參與了五家公司，其中一家已上 市（Editas Medicine，市值約15.18億美元），另一家也已提交上市申請（Beam Therapeutics） 。

CRISPR 可應用場景，及部分與之相關的公司（張鋒的商業布局）丨放大燈團隊整理

2013年11月，埃迪塔斯醫藥 公司（E ditas Medicine）在美國波士頓成立。創始人包括這些鼎鼎大名的名字：張鋒，詹妮弗·杜德納，劉如謙（David Liu），喬治·丘奇， 和J. Keith Joung（哈佛醫學院病理學副教授以及麻省總醫院病理學研究副主任） 。

CRISPR 技術發展的關鍵人物（從左至右）：喬治·丘奇，杜德納，張鋒，卡彭蒂耶 | Science

他們希望利用包括 CRISPR-Cas9 基因編輯在內的新技術，通過修改致病基因來達到治療疾病的目的。愛迪塔斯 已於2016年2月上市，2019年末市值約15.18億美元。

2 019年7月，埃迪塔斯正式宣布 將和製藥巨頭艾爾建（Allergan）一同啟動針對一類眼部遺傳病（LCA10，Leber 先天性黑蒙症10型號）的 CRISPR 基因編輯療法的I/II期臨床試驗。該療法利用新型藥物運輸載體，並採取局部注射的手段對眼部細胞進行基因編輯，且該項臨床試驗 是 全球範圍內首個在人體內進行的 CRISPR 基因編輯研究 [1]。

另外，埃迪塔斯還針對眼 、肺、肝以及肌肉等部位的感染或遺傳病，開展 CRISPR 基因編輯治療項目；與免疫療法領軍公司朱諾治療（ Juno Therapeutics） 合作，開展癌症的基因編輯 CAR-T 聯合治療項目。

作為相關專利的持有者，杜德納、卡彭蒂耶同張鋒一樣，分別創辦或參與了多家基於 CRISPR 基因編輯技術的商業公司。

杜德納、張鋒與艾曼紐創立及投資的公司丨放大燈團隊整理

杜德納 因為專利糾紛離開和張鋒一同創辦的埃迪塔斯之後，在美國波士頓又成立了一家有著相似願景的醫療公 司——Intellia Therapeutics（市值約8.06億）。該公司致力於利用 CRISPR-Cas 9 基因編輯技術並結合其成熟的藥物輸送系 統 ，為癌症、遺傳病、病毒感染、炎症以及其他病患者找到潛在的治療方法。

另外，她在2011年創辦了Caribou Biosciences（生物技術類，融資7460萬美元）；2014年私人投資了 Synthego（生物技術類，融資1.597億美元）；2017年創辦了 Mammoth Biosciences（醫療診斷類，融資2460萬美元）。杜德納還是一家生物投資公司 Orchard Venture Partners 的董事，該公司投資的兩家生物科技公司均已上市。

張鋒 在2017年創辦了一家新的醫療公司，Beam Therapeutics。該公司在2018年已融資2.22億美元，且於2019年9月27日向美國證券交易委員會遞交了納斯達克上市申請。張鋒也開始在新領域邊緣試探，分別成立了生物技術公司、 農業類公司 診斷類公司 。

卡彭蒂耶和其合伙人同樣在波士頓創辦的CRISPR Therapeutics（市值約36.89億）。該公司主要研究 CRISPR-Cas 9 基因編輯技術及其在 beta-地中海貧血、血友病、杜氏肌營養不良症、囊性纖維化等疾病治療中的應用。

2019年2月，CRISPR Therapeutics 和 Vertex 宣布開啟了 全球第一例商業贊助的人體 CRISPR-Cas 9 治療的臨床試驗 （I/II期）。

艾曼紐在專利方面多數與杜德納一同決策，但在商業方面，兩位女性科學家則各有發展。她們與張鋒之間在科研、專利以及商業方面的競爭和糾纏似乎已成「宿敵」關係。

誰該享有專利……

和隨之而來的利益？

張鋒與杜德納的交鋒，始於 對 CRISPR-Cas 9 核心專利的爭奪，即在哺乳動物細胞中使用 CRISPR-Cas 9 技術進行基因編輯的專利——人， 也是一種哺乳動物。

作為發明 CRISPR-Cas 9 基因編輯技術的關鍵人物，杜德納、卡彭蒂耶和張鋒早在論文發表之前就已經向美國商標專利局（USPTO）提交了相關的專利申請。

2012年5月，詹妮弗和艾曼紐在她們的論文發表之前，提交了 CRISPR-Cas 9 技術的第一個專利申請[10]。

2012年12月，張鋒所在的MIT博德研究所（Broad Institute）通過快速通道向美國專利商標局（USPTO）提交了關於 CRISPR-Cas 9 技術的專利申請，以及一系列該技術在真核細胞（如植物和人）中應用的專利申請[10]。

2014年4月15日，美國專利商標局將 CRISPR-Cas 9 技術用於真核細胞基因編輯的專利，授予張鋒和博德研究所[10]。加州大學伯克利分校隨後對此提出申訴。

博德研究所提出的有關CRISPR-Cas9的時間軸（紅色為博德研究所的工作及論文審核、發表相關時間點；綠色為加州大學和維也納大學研究時間點）| 博德研究所

2017年2月，專利審判和上述 委員會（PTAB） 確認此前授予博德研究所有關 CRISPR-Cas 9 的專利不存在加州大學伯克利分校所說的「幹涉」情況，即該專利仍屬於張鋒和博德研究所[11]。

2018年9月，美國聯邦巡迴上訴法院 判定博德研究所於2014年獲得的 CRISPR-Cas 9 專利，與加州大學伯克利分校於2012年提交的專利申請並不相互「幹涉」或「衝突」[13]。

2014年張鋒和博德研究所在美國獲批的專利 | USPTO

作為這一系列專利糾紛的主角，麻省理工學院博德研究所和張鋒最終在 美國 似乎「穩穩地」拿到了當時提交的關於使用 CRISPR-Cas 9 進行基因編輯的專 利（且該專利迄今已被多達76項美國專利參考引用）。

但故事遠沒有結束，杜德納和加州大學團隊通過不斷優化 CRISPR-Cas 9 基因編輯系統，並從自然界尋找新的 Cas 蛋白，開發出 新的基因編輯版本 或開拓 CRISPR 技術在 其它領域的應用 ，也拿到了 CRISPR 技術相關的一系列美國專利。

2018年7月19日，加州大學杜德納和維也納大學卡彭蒂耶團隊在美國專利商標局取得了她們首個 CRISPR-Cas 9 技術的專利，該專利允許在植物和動物細胞中或在體外使用一種「更加簡便」的 CRISPR-Cas 9 基因編輯系統的版本[12]。

截至目前，在美國商標專利局授權的 CRISPR 相關的專利中，博德研究所持有14項；而加州大學團隊則有 15項（均包括Cas9以及Cfp1）。

而在國際專利的賽場上，加州大學團隊似乎更勝一籌。

2017年5月10日，歐洲專利局授予加州大學杜德納和維也納大學卡彭蒂耶團隊，在歐盟地區（超過35個國家）首個在植物、動物以及人體細胞中使用 CRISPR-Cas 9 基因編輯技術的專利[12]。而博德研究所僅僅擁有10項有關 CRISPR 技術基礎性質的歐洲專利[14]。

除此之外，加州大學杜德納和維也納大學卡彭蒂埃團隊目前還取得了英國、中國、日本、澳大利亞、紐西蘭、墨西哥以及其他一些國家有關在細胞中使用 CR ISPR-Cas 9 基因編輯技術的相關專利[15]。

當然，不論是科研領域，還是商業化的進程，良性競爭都有利於這項技術的發展和應用。這些公司的願景對於醫療行業、生物技術領域和農業等方面都會是革命性的改變，但是否實現，我們不得而知。

正如博德研究所在其官方網站中介紹，「CRISPR 技術本身是無法被專利化的」。目前兩個團隊各自得到了有關 CRISPR-Cas 9 技術的部分專利，使得後來加入的許多依託於 CRISPR 基因編輯技術的公司都不得不同時向雙方支付高昂的專利授權費用，或花費不菲的代價嘗試進一步開發CRISPR-Cas系統或者在其他場景的應用。

2019年6月24日，美國專利商標局發布了第二個關於 CRISPR 技術的「幹涉」聲明（第一個於2014年由加州大學團隊提出），認為來自加州大學和維也納大學團隊的10項專利申請與博德研究所、麻省理工大學以及哈佛大學的13項專利和1項專利申請存在相互「幹涉」或「衝突」。

USPTO第二次發布 CRISPR 專利之間可能存在「幹涉」的聲明 | 來源：博德研究所

這一聲明進一步升級了這對「宿敵」之間在專利賽場上的競爭與糾纏，但今年的一則聲明很可能打破原有的局面：

2020年9月10日，PTAB 裁定，來自MIT的張鋒團隊在其已獲批的專利中，擁有優先在真核細胞系統中使用CRISPR技術的權力；而CRISPR基因編輯技術在遺傳病治療和基因編輯療法的運用中，包括人類細胞在內的真核系統，具備更加重要的價值。

這項基因編輯技術的革命性不僅僅是在科學研究的層面，它更是開啟了基因編輯治療的新篇章。作為 CRISPR 基因編輯技術的開創者之一，張鋒的科研天賦毋庸置疑，更加難能可貴的是他對於科學技術靈敏的商業化嗅覺，當初跳過細胞外實驗和細菌等原核生物，直接在哺乳動物細胞中開展 CRISPR 的相關實驗的計劃即可印證這一點。

但對於科學技術本身的把握和對技術應用前景的判斷，讓張鋒，不僅僅是一個「諾貝爾獎」級別的科學家。

來源：學科211