WNT信號在癌症免疫監測中的應用

2021-01-20 健康界

在各種臨床前和臨床環境中，解除對WNT信號的控制已被證明有利於惡性轉化、腫瘤進展和對傳統癌症治療的抵抗。

越來越多的證據表明，異常的WNT信號也可能破壞癌症免疫監測，從而促進免疫逃避和對多種免疫療法的抵抗，包括免疫檢查點阻滯劑。

在此，我們討論了WNT信號通過分子和細胞機制影響癌症免疫監測，並提出了利用現有的WNT調節劑進行癌症免疫治療的潛在治療途徑。

異常WNT信號通路在維持機體內穩態中起著核心作用，在病因學上參與了多種人類疾病的發病機制，包括(但不限於)出生缺陷、自身免疫條件、骨病和癌症。

特別是，大量的研究已經將WNT信號的改變與多種腫瘤發生、疾病進展和對治療的耐藥性聯繫起來。越來越多的證據表明，由致癌突變激活的異常WNT信號介導的促腫瘤功能不僅通過賦予轉化細胞以惡性特徵，而且通過損害抗癌免疫監測。

在這裡，我們回顧了WNT信號影響免疫功能的機制，特別強調了癌症免疫監測，並討論了利用目前可用的WNT調節劑實施癌症免疫治療的治療潛力。

可溶性WNT蛋白通過與來自Frizzled (FZD)家族的同源受體結合介導其生物學效應。

根據多種參數，包括(但不限於)配體和受體的精確身份，以及共受體的存在，這種相互作用可以啟動多種信號轉導級聯反應之一，最終激活轉錄或翻譯後細胞程序。

這種信號轉導級聯反應的最佳特徵是「典型WNT信號」，它依賴於轉錄調節因子catenin-1 (CTNNB1;最著名的是b-連環蛋白)。其他一些因素通過控制WNT配體和FZD受體的可用性和功能來調節WNT信號傳導(圖1)。

例如，WNT配體的分泌需要膜結合的豬醯基轉移酶甾醇(PORCN)的醯基化，這是一種翻譯後修飾，可被分泌的棕櫚醯-蛋白羧酸酯酶NOTUM逆轉。WNT的激活也受到dickkopf WNT信號通路抑制劑1 (DKK1)的阻礙。DKK1是一種可溶性誘餌受體，可與含有kringle的跨膜蛋白1 (KREMEN1)或KREMEN2協同對抗LRP6。

同樣，WNT信號可被可結合和隔離WNT因子的分泌捲曲相關蛋白家族成員拮抗，儘管這些蛋白也有WNT促進作用的報導。此外，跨膜E3泛素連接酶無名指蛋白43 (RNF43)和鋅和無名指3 (ZNRF3)通過促進FZD受體內化和溶酶體降解來阻斷WNT信號通路。

相反，R-spondin (RSPO)蛋白家族的成員通過穩定質膜上的FZD受體來增強細胞對WNT配體的反應能力，這一機制依賴於富含亮氨酸的、包含重複的G蛋白偶聯受體(LGRs)。綜上所述，這些觀察例證了規範WNT信號所受的多層規則。

 

 (A)在WNT配體缺失或frizzled (FZD)受體與低密度脂蛋白受體相關蛋白5 (LRP5)相互作用被dickkopf WNT信號通路抑制劑1 (DKK1)阻斷時，細胞漿連環蛋白- 1 (CTNNB1);b-catenin)被稱為b-catenin破壞複合物高效磷酸化和泛素化，導致蛋白酶體高效降解。

在這種情況下，來自T細胞因子/淋巴增強因子(TCF/LEF)家族的轉錄因子在與Groucho家族的轉錄抑制因子結合後維持在非活性狀態。典型的WNT信號被notum、棕櫚醯-蛋白羧酸酯酶(notum)等去醯基酶所阻斷，這些去醯基酶限制WNT信號的分泌。

此外，E3泛素連接酶環指蛋白43 (RNF43)和鋅環指3 (ZNRF3)通過有利於FZD受體內化來抑制WNT信號。

(B)由豬醯基轉移酶甾醇(PORCN發生醯基化後分泌的WNT配體，使FZD-LRP5複合體的裝配得以進行，該複合體將不規則段極性蛋白1 (DVL1)或DVL2招募到質膜的胞質表面。這導致b-catenin破壞複合物失活，b-catenin在細胞質和細胞核中積累，Groucho家族成員從TCF/LEF轉錄因子中轉移，進而激活特異性轉錄程序。

相反，R-spondin (RSPO)蛋白家族成員與富含亮氨酸的可重複含G蛋白偶聯受體(LGRs)結合，刺激wnt驅動的信號轉導。

值得注意的是，標準WNT信號與其他各種信號轉導級聯具有高度的互連性。這些信號包括(但不限於)Hippo信號通路，其主要效應器Yes associated protein 1 (YAP1)和WW domain內含轉錄調節劑1 (WWTR1);TAZ)通過破壞複合物促進b-catenin的降解，刺激WNT抑制因子和Hedgehog信號通路的分泌，Hedgehog信號通路在某些情況下與規範WNT信號轉導相互拮抗。

此外，WNT信號可以通過非規範(即(獨立於b-catenin)機制，如平面細胞極性和WNT-Ca2+通路。

 

WNT信號與癌症。腫瘤微環境中WNT信號的解除控制通過多種機制支持惡性轉化和疾病進展，包括(但不限於)提高腫瘤幹細胞(CSC)室的適應度；逃避腫瘤靶向免疫反應；(iii)上皮-間充質轉化(EMT)的活化；(iv)腫瘤血管化； (v)增加對各種治療方式的耐藥性。

本文所討論的研究指出WNT信號在腫瘤發生、惡性進展和治療耐藥性中的作用。WNT信號不僅可以影響(pre -)惡性細胞的生物學特性，還可以影響癌細胞逃避免疫系統的能力。

因此，目前WNT調節劑在組合治療方案的背景下有望提高各種免疫治療藥物的療效，這一可能性目前在多個臨床前腫瘤模型中受到密切關注。然而，應該記住幾個注意事項(請參閱懸而未決的問題)。

首先，上文討論的許多關於WNT信號通路和免疫監測的研究依賴於通路核心成分和/或調控因子的人為過表達或突變激活，這些可能不能正確地再現生理環境。

第二，類似於效應器和監管機構的大多數(如果不是全部的話)的細胞功能包括自噬、細胞死亡、多種因素參與WNT信號(例如,GSK3)參與多種信號轉導途徑，要求一個謹慎的(重新)解釋的研究細胞和生物的表型歸因於WNT信號基於操縱單一蛋白質。

第三，WNT信號通路對於維持多種組織的生理穩態和創傷修復至關重要，這意味著全身給藥WNT調節劑可能有相當大的副作用，尤其是在存在其他藥物的情況下。

綜上所述，雖然WNT調節劑代表了針對癌症的組合免疫療法開發的有吸引力的候選藥物，但是還需要更多的臨床前和臨床工作來了解這些分子的真正潛力。

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