2015年5月13日訊/生物谷BIOON/--5月11日，來自芝加哥大學的研究人員將他們的最新研究成果在線發表在了Nature 雜誌上。他們發現，黑色素瘤細胞可以通過產生大量的beta-catenin，從而將它們自己與免疫系統的抗癌前線武器－T細胞屏蔽。他們還發現了，beta-catenin是如何阻止T細胞浸潤到腫瘤細胞，從而減弱免疫治療效果的。最後，研究人員們提出建議，該如何繞開這個障礙。
黑色素瘤的治療在研發出了免疫療法之後，有了革命性的改觀。這些治療策略包括阻斷激活T細胞上的免疫抑制受體，例如，利用抗CTLA-4，PD-1和PD-L1的單 抗。然而，僅僅一部分的患者對這些治療有效，他們常常是在治療前，已經存在有T細胞的抗腫瘤反應，因為在腫瘤的微環境中可以檢測到CD8T細胞的浸潤。而沒有T細胞浸潤的黑色素瘤患者，常常是對免疫療法抵抗耐藥的。
為了研究清楚是什麼細胞信號傳導通路，破壞了T細胞浸潤到黑色素瘤，研究人員們比較了黑色素瘤的病人樣本。這些樣本中，91名病人是沒有T細胞浸潤的，106名病人是有T細胞浸潤且引發了炎症的。通過對這兩組樣本的分析，研究人員發現，激活的beta-catenin信號在兩組間有最大的差異。49%的無T細胞浸潤的樣本呈現出高水平的beta-catenin活性，且6個beta-catenin的靶基因也有顯著的升高。而在T細胞浸潤組，僅4％的腫瘤樣本表現出了相似的信號模式。接下來，研究人員利用小鼠黑色素瘤模型發現，beta-catenin高表達的癌症細胞確實是可以阻止T細胞進入到腫瘤的微環境中，而且還可以降低CD103+樹突狀細胞（DC）的數量。DC細胞是對外來入侵者的清道夫，如病原體或是腫瘤細胞。當DC細胞發現有有害的微生物或是細胞損傷時，它們會把這些危險信號傳遞到淋巴結，遞呈給T細胞，T細胞就會向腫瘤浸潤。研究人員發現，沒有beta-catenin的腫瘤細胞可以產生免疫信號分子CCL4，這個分子可以吸引CD103+DC。但是，表達高水平beta-catenin的腫瘤細胞可以抑制CCL4 的表達，因此，沒有吸引來CD103+DC細胞，也沒有T細胞向腫瘤的浸潤。最後，研究人員將Flt－3配體誘導的骨髓DC打入無T細胞浸潤的小鼠腫瘤模型，對黑色素瘤有一定的治療效果，但如果再聯合使用抗CTLA－4和PD-L1單抗後，抑瘤效果顯著增加。
這項研究發現，腫瘤內高表達的beta-catenin可能是黑色素瘤抵抗免疫治療的機制之一。研究結果提示我們，對於那些對免疫治療抵抗的患者，直接注射病人自身的CD103+DC細胞，或是先利用放療引起腫瘤的炎症，接下來再聯合使用免疫治療，效果可能會更好。（生物谷Bioon.com)
本文系生物谷原創編譯整理，歡迎轉載！轉載請註明來源並附原文連結。更多資訊請下載生物谷APP。謝謝！
doi: 10.1038/nature14404
PMC:
PMID:
Melanoma-intrinsic β-catenin signalling prevents anti-tumour immunity
Stefani Spranger, Riyue Bao，Thomas F. Gajewski
Melanoma treatment is being revolutionized by the development of effective immunotherapeutic approaches. These strategies include blockade of immune-inhibitory receptors on activated T cells; for example, using monoclonal antibodies against CTLA-4, PD-1, and PD-L1. However, only a subset of patients responds to these treatments, and data suggest that therapeutic benefit is preferentially achieved in patients with a pre-existing T-cell response against their tumour, as evidenced by a baseline CD8+ T-cell infiltration within the tumour microenvironment6. Understanding the molecular mechanisms that underlie the presence or absence of a spontaneous anti-tumour T-cell response in subsets of cases, therefore, should enable the development of therapeutic solutions for patients lacking a T-cell infiltrate. Here we identify a melanoma-cell-intrinsic oncogenic pathway that contributes to a lack of T-cell infiltration in melanoma. Molecular analysis of human metastatic melanoma samples revealed a correlation between activation of the WNT/β-catenin signalling pathway and absence of a T-cell gene expression signature. Using autochthonous mouse melanoma models, we identified the mechanism by which tumour-intrinsic active β-catenin signalling results in T-cell exclusion and resistance to anti-PD-L1/anti-CTLA-4 monoclonal antibody therapy. Specific oncogenic signals, therefore, can mediate cancer immune evasion and resistance to immunotherapies, pointing to new candidate targets for immune potentiation.