Nature | 抑制PCSK9增強腫瘤免疫治療效果

責編 | 兮

以PD-1/L1免疫檢查點抑制劑為代表的腫瘤免疫治療在多種癌症治療中取得了巨大成功，顯示出令人鼓舞的應用前景，但是大部分患者對PD-1/L1抗體抑制劑不應答或者很快耐藥，無從獲益。這促使全球科學研究團隊致力於探索新的腫瘤免疫治療靶點，以開發可用於PD-1/L1抗體不應答或耐藥患者的新型免疫治療藥物，或增強PD-1/L1抗體療效的方案。

前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）是膽固醇代謝的關鍵分子，可與細胞表面的低密度脂蛋白受體(LDLR)結合,共同轉運至溶酶體使後者發生降解,從而無法循環到細胞膜表面再利用。這使血漿中的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平因受體缺乏無法降解而水平升高。實驗證明PCSK9抗體抑制劑能有效抑制 PCSK9的活性起到顯著降低血液中低密度膽固醇水平的作用。因此， PCSK9抗體類藥物已經成為對他汀類藥物不敏感的高膽固醇患者的福音。其中，美國安進公司的伊洛優單抗（英文evolocumab）（商品名瑞白安）以及由美國再生元及賽諾菲公司聯合開發的阿利西尤單抗(英文alirocumab)（商品名波立達）已經在中國被批准上市。另外，多家國內製藥公司也在積極開發PCSK9的抑制劑。然而，科學界對PCSK9的腫瘤生物學功能知之甚少。

2020年11月11日，杜克大學醫學院Chuan-Yuan Li教授課題組與中山大學醫學院，上海交通大學第一人民醫院以及復旦大學腫瘤醫院的學者合作在Nature在線發表了題為「Inhibition of PCSK9 potentiates immune checkpoint therapy for cancer 」的工作。研究人員通過一系列腫瘤動物模型，證明了腫瘤細胞內脂質代謝相關分子PCSK9具有腫瘤免疫調節功能，基因敲除或者用特異性中和抗體抑制PCSK9活性，能增強腫瘤免疫治療效果。本研究發現PCSK9是腫瘤免疫治療的新靶點，為PCSK9抑制劑應用於腫瘤治療臨床實驗提供理論基礎。

本研究首先在小鼠黑色素瘤、乳腺癌、結腸癌等腫瘤模型中基因敲除PCSK9，發現PCSK9基因敲除能顯著延緩腫瘤在同系小鼠體內生長，並顯著性增強抗PD-1免疫檢查點抑制劑腫瘤治療效果。進一步通過流式細胞術、免疫螢光染色、TCR測序等技術分析發現，抑制腫瘤細胞PCSK9活性能增加腫瘤浸潤淋巴細胞數量、增強CD8+ 殺傷性T細胞活性，從而延緩腫瘤生長，並顯著性延長多種腫瘤模型小鼠生存時間。利用特異性的PCSK9抗體抑制劑阻斷其活性，也顯示出與基因敲除類似的抗腫瘤效果。

然而，PCSK9是如何調節腫瘤免疫的呢？研究人員通過系列研究發現，PCSK9能通過與MHC 1類分子（MHC class I）結合、轉運到溶酶體從而促進MHC 1類分子的降解。因為MHC1類分子介導的抗原遞呈是免疫系統，特別是T細胞識別腫瘤細胞抗原的重要機制， PCSK9蛋白的表達因此能而降低T細胞對腫瘤細胞的識別和殺傷。因此，研究人員得出結論，抑制腫瘤微環境中PCSK9活性能增加腫瘤細胞表面MHC I分子表達，從而誘導CD8+ T細胞殺傷腫瘤。

綜上，本研究通過遺傳學方法及藥理學方法證實了PCSK9的腫瘤免疫調節作用，靶向PCSK9增強PD-1免疫檢查點抑制劑抗腫瘤功效。更有意義的是，本研究所使用的PCSK9抗體，包括伊洛優單抗和阿利西優單抗都是臨床批准的用於降血脂的藥物，具有良好的安全性，因此，本研究為PCSK9抗體快速進入腫瘤免疫治療臨床實驗奠定了堅實基礎。

本文的共同第一作者為劉新建博士和鮑旭輝博士。劉新建博士於2019年作為中山大學百人計劃入選者從美國杜克大學加盟中山大學醫學院，任教授、博士生導師、廣東省傑青。實驗室主要從事腫瘤治療應答的基礎與轉化研究，重點關注DNA損傷修復、程序性細胞死亡信號及代謝相關分子在腫瘤發生、發展及腫瘤治療(如放射治療，免疫治療)過程中的生物學功能和分子機理。實驗室開放博士後崗位，有意者可參考如下網站的信息提交申請：http://szmed.sysu.edu.cn/zh-hans/node/825

原文連結：

https://doi.org/10.1038/s41586-020-2911-7