腫瘤微環境與免疫治療耐藥的關係及應對

2020-11-30 健康界

TME複雜的動態抑制性變化及異質性特點是腫瘤免疫療效層次不齊的一個重要原因。為了解決這一問題，免疫治療的下一個突破點在於針對免疫逃逸的靶點，聯合配比不同治療模式，調製出腫瘤免疫的「雞尾酒」療法。


4.1 調節TME中基質成分優化免疫治療策略


CAF為主的基質細胞及新生血管系統促進腫瘤的進展、耐藥等。所以如何減弱CAF作用及逆轉扭曲的新生血管網等對於克服基質成分引起免疫耐藥十分重要。通過靶向CAF表面FAPα特異性抗原的sibrotuzumab在I-Ⅱ期臨床研究中顯示可維持晚期FAPα陽性腫瘤患者疾病穩定，但單藥有效率仍有待考究。此外，在小鼠體內靶向抑制參與基質纖維形成的蛋白酪氨酸激酶2，可以增加效應T細胞的浸潤及藥物到達，進而增強免疫療效和延長小鼠生存期。IL-15激活的自然殺傷細胞或CD40的特異性抗體可以降解纖維蛋白並促進免疫細胞浸潤，進而增強免疫療效。再從基質中腫瘤新生血管網的冗雜造成的血供異常、低氧低pH等TME抑制狀態角度出發，將抗血管生成藥物與免疫治療聯合應用，也已經取得了顯著成效。


4.2 靶向TME中細胞成分優化免疫治療策略


Tregs是重要的免疫抑制性細胞，通過靶向耗竭Tregs、抑制Tregs功能或幹擾TME中Tregs募集等是有效改善腫瘤免疫療效的方法。TAMs在TME中也表現出較大異質性和多種抑制性功能，所以針對TAMs的特點阻斷其抑制作用也是增強免疫療效的策略。小鼠模型中，通過基因敲除或小分子抑制劑PF-04136309抑制CCR2以使CCL2-CCR2信號通路失活，減少TAMs轉運到腫瘤部位，可以降低腫瘤的生長、轉移程度並增強療效。另外，抑制CSF-1受體的RG7155也可以減少TAMs的聚集，並增加效應T淋巴細胞在TME中的浸潤。但是，TAMs和腫瘤細胞的通信涉及多個信號通路，所以單從某一條通路的研究並不能取得長久的獲益，仍需要進一步確定TAMs在不同腫瘤發展階段的組織類型中的亞群，以完善靶向TAMs的策略。此外，由MDSCs等抑制性免疫細胞分泌的吲哚胺2，3-雙加氧酶1(IDO1)是TME中L-色氨酸代謝異常並影響療效的關鍵靶點。IDO1抑制劑D-1-甲基色氨酸(D-1MT)聯合PD-1、CTLA-4等免疫治療在小鼠腦瘤中已表現出較好的腫瘤控制率。同時，在臨床試驗中IDO1抑制劑epacadostat和免疫治療的聯合使用顯示出良好療效及安全性。其他代謝酶的靶向製劑也值得進一步探究。


4.3 靶向可溶性因子優化免疫治療策略


TME中複雜可溶性因子含量水平及功能隨著病情不斷發生變化，是免疫抑制性TME不可缺少的因素。機體接觸腫瘤等抗原後本來處於平衡狀態的Th1/Th2細胞出現漂移，伴隨體內細胞因子的濃度變化。腫瘤患者常表現為由Th2分泌的IL-4、IL-5、IL-6及IL-10等升高。一項非小細胞肺癌(NSCLC)的臨床試驗顯示晚期患者Th表型更傾向於Th2，同時其IL-4與IL-10濃度要高於早期患者，意味著IL-4與IL-10的濃度可能與腫瘤的進展有關。因此，靶向抑制性因子的研究也在不斷增加，一項動物實驗顯示Bu-Fei Decoction可以通過抑制IL-10等以抑制體內A549和H1975腫瘤的生長。此外，IL2-Fc融合蛋白RO6874281在使用檢查點抑制劑進展的頭頸癌、惡性黑色素瘤患者顯示一定活性。CUE-101是一種新型E7-pHLA-IL2-Fc融合蛋白，可以增加TME中效應T細胞的集合、擴增和激活，以克服免疫抑制狀態，增強抗腫瘤療效。但是可溶性因子具有複雜性及動態變化性，仍需要深入研究以優化免疫療效。


4.4 聯合治療調節TME優化免疫治療策略


腫瘤患者的免疫治療與其他放療、化療等的聯合應用在臨床上也逐漸取得效果。阿黴素等化療藥物可以通過免疫原性細胞死亡途徑殺死腫瘤細胞，從而激活抗腫瘤免疫應答，與免疫製劑聯用可達到增效的目的；吉西他濱、紫杉醇等可以直接作用於免疫效應細胞激活免疫應答；5-氟尿嘧啶等可以幹擾免疫抑制性細胞的功能以減少免疫逃逸等。中劑量間歇化療可能是優選聯合方式，值得進一步臨床探究。此外，一項紫杉醇偶聯D-1MT的研究顯示偶聯雙藥可以明顯改善TME，增強免疫療效。此外，放療與免疫治療的聯合可以激發全身性免疫應答以克服免疫耐藥。早期研究就顯示放射線與ipilimumab聯合可獲得良好結果，並在機制上揭示了放療對免疫激活的生物學證據。並有病例報導顯示ipilimumab聯合放療可以使之前單純接受CTLA-4失敗的NSCLC患者獲益。PACIFIC研究亦顯示曾接受胸腔放療及化療的患者在接受PD-L1抑制劑durvalumab時，較對照組取得了明顯無進展生存獲益(HR0.52；95%CI：0.42～0.65，P＜0.001)；尤其在放療後14天之內接受durvalumab的患者免疫治療獲益更為明顯。機制研究認為放療主要通過促進原位腫瘤抗原表達增加及新抗原的產生、增強T細胞免疫應答及產生遠隔效應以激活機體的抗腫瘤免疫反應。此外，貝伐珠單抗等抗血管生成藥物的聯合應用也逐漸被重視，一項貝伐珠單抗與atezolizumab、紫杉醇及卡鉑聯合治療NSCLC研究獲得了良好療效及安全性。靶向治療與免疫治療的聯合也一直在探究，一項研究總結了13349份包含現有藥物靶向突變位點的基因組圖譜，顯示8.9%可以從聯合治療中獲益，但應注意聯合治療的不良反應。總體看來，聯合治療目的主要是在減小腫瘤負荷的同時增加TME中的抗原暴露和免疫效應細胞的分布等，轉變免疫抑制性微環境表徵以增強免疫應答，從而提高免疫療效。

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