食管鱗狀細胞癌腫瘤微環境的免疫抑制圖景

2021-01-15 健康界


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癌症免疫治療已經徹底改變了癌症治療的方式，免疫治療很大程度上依賴於對腫瘤微環境(TME)免疫景觀的全面理解。單細胞轉錄組分析提供了一種方式，全方面研究這些腫瘤微環境（TME）中的免疫細胞。

今天小編給大家介紹的是2020年12月8日，Nature Communications 在線發表題為「Immune suppressivelandscape in the human esophageal squamous cell carcinoma microenvironment」的論文。

組織學上，  食管癌  可分為腺癌(EAC)和鱗狀細胞癌(ESCC)兩種亞型。ESCC是食管癌的主要亞型，約佔全球食管癌的90%。   

癌症免疫治療已經徹底改變了癌症治療的方式，免疫治療很大程度上依賴於對腫瘤微環境(TME)免疫景觀的全面理解。單細胞轉錄組分析提供了一種方式，用於全方面研究這些腫瘤微環境（TME）中的免疫細胞。

  本研究納入7例病理診斷為ESCC的患者進行單細胞RNA-seq分析，手術切除後立即獲得配對的、新鮮切除的ESCC腫瘤和鄰近食管組織。鄰近組織離腫瘤組織至少5cm。共有80787個細胞保留作進一步分析。

測序平臺：10x Genomics。


（1） 非監督聚類確定了主要的腫瘤浸潤免疫細胞類型： T細胞、NK細胞、單核細胞/巨噬細胞、樹突細胞(DC)、 B細胞、漿細胞和肥大細胞。

（2）與免疫細胞的marker基因表達水平一致。

（3）腫瘤和鄰近組織相比之下，B細胞和NK細胞的比例下降；

腫瘤之間的免疫成分存在很大程度的差異（f）；在這些腫瘤中，T細胞佔總細胞的比例不到2%（g）。

與其他癌種相比，發現ESCC屬於浸潤性T細胞和單核/巨噬細胞較多，浸潤性B細胞較少的腫瘤類型（i）。

（1）T細胞和NK細胞是主要的免疫毒性細胞，文章識別出了CD4 T細胞群，7個 CD8 T 細胞群，1個CD4和CD8雙陰性T細胞群，3個NK細胞群(a)。（2）使用已知的功能markers基因提示CD4 T 細胞群 ，識別每個細胞群差異基因(b)。（3） 利用初始T細胞(naïve)、調節性T細胞,、T細胞耗竭(Exhaustion)、細胞毒性(cytotoxic)四類細胞公開的signature，對 CD4 T細胞群 ，CD8 T細胞群進行轉錄評分(c,d)。（4） CD4 T細胞群之間存在聯繫，Tregs中激活的一些基因(CD4- c6 - foxp3)與CD4 T細胞中T細胞耗竭程序特徵的基因(CD4- c5 - stmn1)存在重疊。

（1）比較腫瘤和鄰近組織之間的T細胞簇。腫瘤中CD45+細胞中Treg簇群CD4- c6 - foxp3和衰竭CD4 T細胞CD4- C5-STMN1的百分比明顯高於鄰近組織(a，b)。

（2）T細胞耗竭的CD8 T細胞在腫瘤中富集。相鄰組織中T細胞耗竭的CD8 T細胞的總百分比為20%，而在腫瘤中為57%(c，d)。

（3）在ESCC中，PD1在CD8 T細胞中的表達始終較高(f)，腫瘤中NK細胞的主要簇群由鄰近組織的NKC1-NCR3轉變為NK- c3 - klrc1，腫瘤中NK- c2 - stmn1顯著增加。

（4）分析NK三種細胞群表達差異(h，j)。

（5）分析T細胞和NK細胞簇的細胞周期，以確定細胞的增殖能力，生成G1/S或G2/M期的細胞周期基因的增殖評分。

（1）通過TCR測序觀察到總共有15,654個獨特的TCR序列。觀察到克隆擴增，克隆範圍從2到2600(a)。

（2）與其他癌型研究一致，大多數TCR都是獨特的；但TCR克隆型的組成在患者中高度可變(b)。

（3）與匹配的鄰近組織相比，7名患者中有4名出現了腫瘤克隆擴張。

（4）CD8 T細胞的克隆細胞明顯多於CD4 T細胞，CD8 T細胞中細胞毒性細胞簇CD8- c1 - NKG7在癌旁組織中出現頻率較高，在癌旁組織中也表現出較腫瘤組織中增加的克隆擴張(e)。

（5）與相鄰組織相比，腫瘤中的調節性T細胞有更多的克隆(f)。

（1）文章鑑定了骨髓細胞的無監督聚集，共鑑 定出14個集群，包括9個單核/巨噬細胞集群和5個樹突狀細胞集群(a)。

（2）利用已發表的單核細胞基因籤名，識別出巨噬細胞簇：經典活化巨噬細胞(M1)、交替活化巨噬細胞(M2)和骨髓來源的抑制細胞(MDSCs)(b)。

（3）使用Monocle（無監督推測方法）方法，來構建細胞轉變的潛在發展軌跡（c），利用WGCNA對單核/巨噬細胞進行權重相關網絡分析(d，e)。

（4）模塊中的基因與髓系白細胞激活、免疫反應的激活相關，並進一步分析了模塊中的基因及其與Mono-C1-VCAN的關係。

（5）應用單細胞調控網絡推斷和聚類(SCENIC)方法來探索可能調控單核細胞M1和M2發育的轉錄因子。

（1）巨噬細胞和Tregs在腫瘤中的高浸潤水平和重要的免疫調節作用，應用scTHI分析巨噬細胞和Tregs的相互作用(a-c)。

（2）巨噬細胞與Tregs之間的TNF-TNFSF1B、CCL4-CCR8、IL-1 IL1R2相互作用得分較高，Tregs在腫瘤中表達高水平的TNFSF1B、CCR8、IL1R2。

（3）免疫組化驗證了IL1R2在Tregs中的表達(d)。

（4）體外共培養和抗體阻斷實驗表明，Tregs需要IL1R2來抑制IL-1依賴的效應T細胞激活，如增殖和IFN表達(e,f)。

（5）MHC受體LILRB1是髓系細胞激活的負調控因子和M2抑制狀態的啟動子。MHC和LILRB1相互作用抑制巨噬細胞，是癌症免疫治療的靶點。文章預測了巨噬細胞的LILRB1與Tregs中的MHC的相互作用。

（6）通過scRNA-seq分析巨噬細胞中LILRB1的表達，並進一步通過流式細胞儀驗證。文章發現，與鄰近組織相比，ESCC巨噬細胞中LILRB1的表達增加。

總結：（1）為了描述ESCC的免疫狀況，使用scRNA-seq對從七個手術切除的ESCC腫瘤及其匹配的鄰近組織中分離出的全部免疫細胞進行分析。同時進行T細胞受體(TCR)測序，揭示了T細胞克隆性信息。

（2）與配對的鄰近組織相比, 腫瘤中主要存在T細胞、NK細胞、單核細胞/巨噬細胞、樹突細胞(DC), B細胞,漿細胞和肥大細胞，提示ESCC中存在炎症且免疫抑制的TME。

（3）TCR-sequencing揭示了CD4和CD8 T細胞群的譜系連接。

（4）巨噬細胞和treg之間通過配體受體相互作用的相互幹擾可能有助於免疫抑制狀態和疾病進展。

（5）結果全面地表徵了腫瘤浸潤性免疫細胞，揭示了免疫抑制狀態的景觀，並為應用和開發ESCC免疫療法奠定了基礎。

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