食管鱗狀細胞癌（Esophageal Squamous Cell Carcinoma，ESCC）是食管癌中主要的組織學類型，在癌症相關死亡率排名中排第六位，並且是全球第八大常見癌症，患者有極低的5年生存率，是最棘手的癌症之一，迫切需要新的治療策略。 近日，來自京都大學和波士頓Dana-Farber癌症研究所的學者們在《Journal of Gastroenterology》發表文章，闡述了Theracurmin和NQO1抑制劑聯合用藥對於食管鱗狀細胞癌的抑制效果高於單藥。
薑黃素（Curcumin）是天然存在的多酚衍生物，是美國
FDA批准的安全化合物。多個細胞層面的
基礎研究表明，薑黃素對多種癌種有抗
腫瘤作用，其中包括肺癌，膠質母細胞瘤，結腸癌，胰腺癌，前列腺癌和食管癌。可是因為其不易溶的特性，導致其在動物實驗中沒有表現出很好的療效。商品化的薑黃素Theracurmin
®（THC）含30%的薑黃素，薑黃素的存在形式為離散膠質微粒，當服用THC後，薑黃素可以很好的溶於血液中，從而發揮效果。據報導，THC在臨床上可用於治療骨關節炎，肌肉損傷和動脈粥樣硬化高脂血症。在癌症研究領域，已有報導顯示THC對幾種癌細胞系有抑制作用，但THC對ESCC的有效性尚未完全闡明。研究人員在實驗的過程中發現NQO1（醌氧化還原酶1）抑制THC的抗
腫瘤作用。所以，本篇研究的主要目的是在細胞和動物實驗層面分析ESCC對於THC的敏感性，並且探究THC和NQO1抑制劑的聯合用藥效果。
在細胞層面，研究人員對多個ESCC細胞系（TE-5，TE-8，TE-11R等）進行了不同THC濃度的給藥，並在96小時後測量細胞活性。數據顯示，ESCC細胞活性的降低對THC劑量依賴：THC劑量越高，細胞活性越低。另外，研究人員測量了細胞的caspase 3和caspase 7活性，此活性可提示
細胞凋亡的程度。結果顯示，caspase 3/7的活性隨著THC的劑量增高而增高。總之，這些結果證明了THC對ESCC細胞抗增殖作用。
（圖1：THC對ESCC細胞的抗增殖作用）
在基因層面，研究人員運用microarray gene expression analysis（微陣列基因表達分析）對被THC處理過的ESCC細胞系TE-5和TE-8進行了分析。數據顯示，經過THC的處理，一些基因的RNA表達受到了影響。其中，NMRAL2P（NmrA-like redox sensor 2 pseudogene）的表達為時間依賴：時間越長，其表達越強。這一結果也在RT-PCR實驗中得到了證實。
（圖2：RT-PCR結果證明NMRAL2P的RNA表達在THC處理過的ESCC細胞系中為時間依賴）
前期研究表明，NMRAL2P在NRF2（nuclear factor erythroid 2 like 2）信號通路中的表達來自NRF2調節，NMRAL2P隨後調節NQO1的表達。研究人員發現，THC可以使NQO1的mRNA和蛋白水平表達增高。為了探究NQO1在THC抑制細胞生長中的影響，研究人員用shRNA抑制了TE-11R細胞系中的NQO1表達，發現THC對於細胞的抑制作用增強；反之，當NQO1在細胞中高表達時，THC對於細胞的抑制作用減弱。
（圖3：當NQO1在細胞中過表達（OP）時，THC對於細胞的抑制作用減弱。）
為了證實這一結果，研究人員對多個ESCC細胞系進行了THC和ES936（一種NQO1抑制劑）聯合給藥，數據顯示細胞凋亡相對於單藥給藥增高。除此之外，研究人員用ESCC患者的腫瘤組織接種到了免疫缺陷小鼠皮下，進行了PDX（Patient-Derived Xenograft）建模，成瘤後對小鼠分別進行了THC和ES936單藥以及聯合用藥的給藥。結果顯示，聯合用藥對於
腫瘤的抑制作用高於單藥：和對照組相比，ES936單藥抑制率為1.9%；THC單藥抑制率為40.7%, THC和ES936聯合用藥抑制率為72.6%。這些結果提示THC和NQO1抑制劑的聯合用藥在治療ESCC中的潛在用途。
（圖4：THC和ES936聯合用藥對於ESCC PDX
腫瘤抑制作用高於單藥）
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腫瘤模型（如表2），可為耐藥機制的研究和新藥篩選提供 CRO 服務。如對這些PDX模型感興趣，請聯繫400-821-0176。
表1
表2
參考文獻
Mizumoto, A., Ohashi, S., Kamada, M. et al. Combination treatment with highly bioavailable curcumin and NQO1 inhibitor exhibits potent antitumor effects on esophageal squamous cell carcinoma. J Gastroenterol (2019), pp 1–12.