前言
甲醯肽受體2（FPR2）是一種趨化物質受體，屬於G蛋白偶聯受體家族，在嗜中性粒細胞和單核/巨噬細胞中高表達。研究表明，FPR2與炎症、神經退行性疾病、糖脂代謝紊亂等疾病相關。目前該靶點還沒有小分子藥物上市，但FPR2仍是解決炎症相關疾病的一個潛力靶點。今天為大家分享日本Kyorin藥業和百時美施貴寶聯合發現的高選擇性FPR2激動劑BMS-986235/LAR-1219。
上圖是目前報導的FPR2激動劑，其中化合物43具有吡唑啉酮及脲鍵骨架，是FPR2/FPR1雙抑制劑，動物體內證實具有良好的預防心力衰竭效果。本項目選擇蒙大拿州立大學2009年報導的具有FPR2選擇性的AG-26作為先導化合物進行優化。
其優化思路如上圖，首先是通過在化合物1苯乙基引入R基團，其中醯胺取代（化合物2d）能夠顯著提高活性；隨後通過關環固定構象，優化手性中心；最後優化兩端苯環取代獲得綜合性質最優的化合物13c。
如果沒有化合物43，看到這樣的優化思路不免有些難以琢磨，從最終的化合物13c與2006年報導的43對比分析，本文的優化思路便很清晰了。
通過構效關係研究，最終選擇上圖的5個最優體外活性分子進行深入研究，從小鼠炎症模型中性粒細胞抑制活性發現12g、13c、13n具有明顯的活性（＞80%），其中化合物13n具有明顯的CYP抑制活性被捨棄，化合物12g具有最強的體內活性，但是其選擇性較13c差，並且12g代謝較13c具有額外的氧化脫F作用，因此最終選擇了綜合最優的13c進一步研究。最後評價了13c（BMS-986235）的藥代及藥效，表明其具有較好的成藥性。
總結：
本文呈現了在沒有晶體結構的情況下，如何快速成功的獲得臨床前候選分子，參考該靶點已有經典分子的構效關係可以使改構更具針對性和有效性。同時，也再一次提醒我們選擇候選分子時一定不能僅著眼於活性數據。
參考文獻：
[1] Yoshikazu Asahina. Discovery of BMS-986235/LAR-1219: A Potent Formyl Peptide Receptor 2 (FPR2) Selective Agonist for the Prevention of Heart Failure. J. Med. Chem. 2020.DOI:10.1021/acs.jmedchem.9b02101.