原創 | PPAR激動劑NASH受阻

PPAR是一類表達廣泛、功能繁多核受體，雖然與脂肪和糖代謝關係密切但每個亞型都控制大量功能不同基因，生物過程非常複雜。而小分子激動劑雖然可以與這些受體的個別或所有亞型結合併激活這些受體，但這些小分子工具化合物的選擇性通常不如基因學工具、難以可靠研究目標靶點的生物學功能。靶點功能太多而工具化合物/藥物的特異性不足是小分子藥物治療常見大眾病這個所謂重磅模式過去20年逐漸退出新藥主流的主要因素，弱視騎猛牛難以找到治療窗口足夠的藥物。

雖然這個不幸組合令新藥發現難度很大，但如果有可靠的評價體系還是可能從眾多矮子裡拔出幾個將軍的。遺憾的是NASH的幾個主要病理特徵如脂肪肝、炎症、纖維化、細胞凋亡等難以同時在臨床前模型中模擬，所以NASH藥物從臨床前數據到臨床病人療效的轉化率很低。今年吉利德科學的ASK1抑制劑selonsertib（GS4997）成為第一個在三期臨床失敗的NASH藥物，其 LOXL2抗體simtuzumab (SIM)也已經停止開發。諾華與Conatus的泛胱天蛋白酶抑制劑emricasan先後失敗了三個二期臨床，只有ICPT的奧貝膽酸（Ocaliva）在三期臨床達到終點、儘管副作用較大。甲狀腺受體激動劑目前看潛力很大，患者使用12周5毫克Viking的VK2809肝脂肪蓄積下降54%、顯著優於安慰劑的9%。

但PPAR目前看潛力有限，除了seladelpar、法國生物技術公司Genfit的elafibrinor也在二期臨床失敗。雖然冒險開始了三期臨床RESOLVE-IT，但 在該試驗即將結束之前在納斯達克IPO也被認為是信心不足。雖然這兩個化合物的亞型選擇性不同（seladelpar為delta亞型、elafibrinor為alpha、delta雙亞型激動劑），但這兩個化合物目前臨床數據看起來更像是同一類藥物。樂觀的投資者認為更重要的一年纖維化數據仍可能是陽性，但Inventiva的泛PPAR激動劑Lanifibranor在一個叫做FASST的全身性硬化病二期臨床中錯過纖維化終點並不支持這個樂觀估計。PPARgama激動劑如Avandia、Actos曾是最大的一類糖尿病藥物，這個成功可能令業界過分高估了PPAR的成藥性。10年前很多大公司在開發PPARalpha/gama雙激動劑，但心衰、出血等嚴重副作用令這些藥物先後失敗。而Avandia後來也有人研究說並非依靠PPAR起效，而是通過抑制CDK5。

脂肪代謝是研究比較充分的領域、靶點眾多，NASH除了上面提到的靶點還有ACC2、KHK、DGAT2、TGFbeta等在早期研究階段。組合療法的可能性更多，FXR雖然副作用不小、但蜀中無大將不得不暫時成為組合療法的定海神針，吉利德已經與諾和諾德聯手開發FXR/ACC2/GLP三藥組合。業界普遍認為NASH是最大的慢性病市場之一，所以儘管路途艱險仍吸引眾多取經者。但PCSK9的教訓表明支付部門對超大市場藥物是非常吝嗇的，沒準九九八十一難後佛祖只給一本真經摘要讓你回家自己琢磨去。