諾華終止STING激動劑開發

新聞事件

今天諾華宣布將終止從Aduro收購STING激動劑ADU-S100的開發，主要是與諾華自己的PD-1抗體spartalizumab、與施貴寶Yervoy的組合療法開發，但Aduro還準備繼續開發這個產品與Keytruda在頭頸癌的二期臨床。ADU-S100/spartalizumab組合在一期臨床只產生9%應答率，ADU-S100/Yervoy組合在PD-1耐藥惡黑也只產生7%應答率。今天Aduro股票再跌10%至1美元/股，與巔峰時期的40美元比不可同日而語。

藥源解析

Aduro是免疫療法先驅之一，其李斯特細菌平臺（LADD）曾產出了基於間皮素的胰腺癌腫瘤疫苗CRX-207、但2017年在三期臨床失敗。ADU-S100應該是最早的人STING激動劑，另一個叫做DMXXA的STING激動劑雖然動物療效不錯但只激活小鼠STING、與人STING的結合力很低。2015年IO、生物技術都在泡沫時期諾華以首付2億美金、裡程金5億美元收購了這個產品。當時諾華還以2500萬美元獲得Aduro的2.7%股權，並投入2500萬美元開發這個產品。

STING是最近10年左右發現的細胞內檢測危險信號機制。任何雙鏈DNA都可以激活一個叫做cGAS的酶而生成一個天然STING激動劑cGAMP，繼而啟動免疫系統、清除危險細胞。正常雙鏈DNA在細胞核，但腫瘤和損傷細胞可能會有DNA流到細胞質中。STING與細胞表明TLR家族都是天然免疫系統的主要組分，STING激動劑也與TLR激動劑類似毒性較高、ADU-S100需要瘤內給藥。即便瘤內給藥現在進入臨床的兩個STING激動劑也療效非常一般、幾乎沒有單方療效，只有與PD-1抗體組合才看到一些信號。儘管不少患者劑量較低（早期臨床的一個目的是尋找最大耐受劑量），但這些數據顯示第一代STING激動劑治療窗口較小。前幾年葛蘭素發現一類可以系統給藥的STING激動劑，但目前為止尚無臨床數據。

從STING獲益最大的企業當屬IFM，分別將STING激動劑和拮抗劑高價賣給施貴寶和諾華。目前STING仍然是製藥業關注的重要靶點之一，至少有10家公司有不同類型的STING激動劑，但是STING這樣細胞關鍵零件如何利用需要很多探索。瘤內注射在一定程度上解決了選擇性問題，而且其它機理藥物通過這個給藥途徑已經顯示一定早期療效、如上個月瘤內給藥的TLR9激動劑CMP-001單方複方在惡黑都產生不錯應答。複方組合也可能是個策略，但同樣缺少選擇性的PD-1藥物是否是最佳組合夥伴值得商榷。低水平激活STING可能令腫瘤細胞對某些靶向度較高藥物更敏感，CRISPR系統敲除不同基因可能會發現哪些基因缺失無法忍受低水平STING激活，為高選擇性STING組合療法提供方向。當然靶向遞送也有很多技術，但這可能要求藥物本身有足夠活性。無論如何現在廣譜抗癌藥已經成了自相矛盾的一個術語，STING要成藥必須提高選擇性。