...激動劑MSA-2+PD-1組成抗癌「王炸」,小鼠 50 天存活率高達100%!

2020-11-26 騰訊網

腫瘤抗原特異性 CD8+ T 細胞是抗腫瘤免疫反應的關鍵組成部分，許多癌症患者的體內也觀測到內源性 T 細胞反應，但是仍然無法消除腫瘤。這是因為免疫檢查點的負調節機制，抑制了 T 細胞的功能。

針對免疫檢查點的治療方案已經發展多年，PD-1 抑制劑針對免疫檢查點的治療在臨床上已經應用。但不是所有的病人都能對 PD-1 抑制劑療法產生積極的反應，這主要是因為不同病人自身先天免疫能力不同。因此，即便呼聲很高的 PD-1 抑制劑，也只能給少數癌症中的少數患者帶來光明。

通過在腫瘤微環境中刺激T細胞免疫活性有可能對PD-1抑制劑療法起到很大的幫助作用。為了實現這個目的，需要增強外來危險信號，讓免疫細胞處於激活狀態。早前已有研究發現在STING （Stimulator of interferon genes）缺陷的小鼠中，激活的 CD8+T 細胞數量大量減少，並且其中的 IFN-β 表達量也大大降低，這是免疫活性低的表現。反過來可以發現，高效激活 STING 有可能增強 T 細胞免疫活性，從而提高先天免疫能力。

STING 通路是一種胞質 DNA 傳感途徑，在腫瘤浸潤性 APC（抗原呈遞細胞）的細胞質中可以發現腫瘤來源的DNA。當胞質DNA與cGAS 酶 【環狀鳥苷單磷酸（GMP）-腺苷單磷酸（AMP）（cGAMP）合酶】 結合時，可以促進 cGAMP 的產生，而 cGAMP 作為 STING 的天然激動劑可以激活 STING 通路。STING 的下遊通路可以促進 APC 細胞激活和細胞因子的釋放，從而促進 T 細胞的啟動和募集，激活先天免疫系統。簡單來說，STING 激動劑可以通過激活 STING 通路，激發免疫系統的免疫力，從而可以單獨或與聯合免疫檢查點抑制劑方法控制腫瘤生長。

通過激活 STING 通路控制先天免疫活性是一個潛力巨大的癌症治療方案。其主要原理是使用 STING 激動劑來增強 CD8+T 細胞的啟動和募集，從而提高識別和殺死癌細胞的能力。經過近十年的努力，針對 STING 通路來增強先天免疫能力的激動劑已經被開發出來。

第一個用於免疫治療的 STING 激動劑是 DMXAA 分子，該分子在臨床前小鼠模型研究中具有抗腫瘤活性，能有效的激活小鼠 STING 通路，但在人的 STING 通路中不起作用。

後來，第一代適用於人的STING的激動劑被開發出來（ADU-S100和MK-1454），在早期臨床應用中與PD-1抑制劑聯合使用，但激動劑只在少數患者中起到作用，效果很不理想。2019年末，諾華終止了ADU-S100的開發，只剩下Aduro在繼續努力。

影響激動劑效果的因素有多種，比如具體哪種免疫細胞應該出現在腫瘤微環境中是能夠促進 STING 激動劑激活下遊 T 細胞啟動，合適的激動劑劑量以及如何避免過度激活或負向調控等等。不穩定的 cGAMP 型 STING 激動劑更是需要在腫瘤內注射施用，以達到相對較好的療效。之所以使用腫瘤內注射，是因為在全身用藥的動物模型中 STING 激動劑能夠在腫瘤和正常組織中普遍表達 STING，造成炎症因子的大量釋放並損害正常組織。

因此在使用 STING 激動劑時不得不採用腫瘤內注射療法。這也給治療帶來諸多限制，比如要考慮腫瘤內壓以及注射劑的擴散效果。對於癌症擴散的病人來說更是很難做到每個腫瘤病灶都能注射激動劑。更重要的是，腫瘤內注射也限制了激動劑只能在一些特定癌症中使用。如果能做到全身用藥，激動劑將可以針對更多種類的癌症進行治療。

科學家們也一直在嘗試使用全身用藥來開展激動劑的研究。日前，Science雜誌刊登了兩篇關於合成非核酸STING激動劑的文章，向我們展示了新款激動劑在臨床前腫瘤模型中的抗腫瘤效果。其中一款口服的非核酸STING激動劑（MSA-2）聯合PD-1抑制劑使用有著驚人的抗腫瘤效果。

該研究篩選了 240 萬種複合物，其中 MSA-2 能夠有效刺激 IFN-β 的分泌釋放。在無細胞測定中，MSA-2 能夠與人和鼠的 STING 結合，是一種有潛力的激動劑。在小鼠模型中使用 MSA-2 激動劑的實驗中，口服和皮下暴露的小鼠腫瘤大小相似的受到了抑制，說明 MSA-2 口服後能夠明顯抑制腫瘤生長。表現出腫瘤完全消退的大多數小鼠對 MC38 腫瘤細胞再接種時也具有很好的抗性，這也說明 MSA-2 治療後的小鼠建立了持久的抗腫瘤免疫能力。

【30天時皮下暴露50mg/kg與口服80-200mg/kg腫瘤大小相似。SC （皮下暴露）；PO（口服）；IT（腫瘤內注射）。】

MSA-2 激動劑能有效地激活 STING 通路也依賴於 MSA-2 非共價鍵二聚體的形成。MSA-2 單體是不能結合 STING 的。幸運的是，MSA-2 在溶液中不全是單體的形式存在，而是形成單體和非共價二聚體混合的平衡狀態。在這種平衡狀態下，每個 MSA-2 二聚體中的一個 MSA-2 與 STING 同型二聚體中的一個單體結合，從而使 STING 形成密閉構象，激活下遊通路。

MSA-2 本身是弱酸性的，該研究也發現了 MSA-2 在腫瘤微環境的弱酸性下有著更高的滲透性，從而使 MSA-2 更多的進入腫瘤組織。這也使得 MSA-2 激動劑可以在腫瘤微環境中表現出更高的激活 STING 通路能力，從而更有效的激活免疫系統，殺死癌細胞。

【G．MSA-2 皮下暴露後各組織的濃度變化，在腫瘤中最高，其他組織低。H，IFN-β水平在腫瘤中最高，其他組織低。】

該研究還對比了MSA-2和PD-1抑制劑單獨治療和聯合治療的效果。單獨口服MSA-2和注射PD-1抑制劑時，小鼠的存活率基本相同，都只有約30%。但是當MSA-2聯合PD-1抑制劑治療小鼠時，50天存活率高達100%，意義非凡。

【MSA-2結構，構成非共價鍵二聚體之後結合到STING上，激活STING通路。MSA-2呈弱酸性，更易於滲透到腫瘤環境內，從而刺激免疫反應，對正常組織作用副作用小。MSA-2與PD-1抑制劑單獨使用時，小鼠存活率相似，但MSA-2聯合PD-1抑制劑時能夠極大提高小鼠腫瘤模型的存活率。】

雖然MSA-2激動劑聯合PD-1抑制劑在小鼠模型中著驚人的效果，但更多藥理學和毒理學的研究需要繼續。比如MSA-2激動劑對不同特定免疫細胞亞群有什麼影響，應用到臨床實驗階段時條件的摸索，針對不同腫瘤類型有沒有類似強效殺瘤能力等等都是亟需解決的問題。但無論如何，期望MSA-2非核酸STING激動劑的研究能夠給未來腫瘤治療注入新鮮的血液，也期待MSA-2早日能夠應用到臨床，與PD-1抑制劑組成「王炸」，造福人類。

【參考文獻】

[1] Pan, B., Perera, S. A., Piesvaux, J. A., Presland, J. P., Schroeder, G. K., Cumming, J. N., … Addona, G. H. (2020). An orally available non-nucleotide STING agonist with antitumor activity. Science, (369), 6098.

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