2020年5月14日訊/
生物谷BIOON/---在一項新的研究中，美國德克薩斯農工大學生物化學與生物物理學系教授James Sacchettini博士和生物化學與生物物理學系助理教授Vishal Gohil博士領導的一個研究團隊概述了他們的最新發現：使用抗癌藥物伊利司莫（elesclomol）有望治療門克斯病（Menkes disease）中的銅缺乏。這一發現為銅缺乏症患者（特別是被
診斷為門克斯病的幼兒患者）帶來了一個好消息。相關研究結果發表在2020年5月8日的Science期刊上，論文標題為「Elesclomol alleviates Menkes pathology and mortality by escorting Cu to cuproenzymes in mice」。
線粒體，圖片來自Wikipedia commons。
門克斯病門克斯病是一種罕見的
遺傳性疾病，大約每5萬～30萬名新生兒中就有1名患此病。患有這種疾病的幼兒通常在出生後3年內死亡，死亡原因是基因突變限制了他們的身體從飲食中吸收和利用銅的能力。銅缺乏會導致嚴重的腦損傷和神經肌肉功能障礙。
Sacchettini說，「實驗性療法並不能有效地克服這種疾病的最嚴重症狀和早期死亡率。」Gohil說，「我們當前的研究記錄了在門克斯病小鼠模型中使用伊利司莫的療效，這使得我們離
臨床試驗又近了一步。」
銅缺乏論文第一作者、Sacchettini實驗室的博士生Liam Guthrie說，通常情況下，銅是通過攝入魚、內臟肉、堅果和豆類等食物獲得的。他解釋說，飲食中的銅通常在腸道中吸收，然後被轉運到肝臟以便在全身分配。
在門克斯病中，這個過程被打亂了。腸道細胞吸收的銅必須通過一種銅轉運蛋白輸出到血液中。如果由於基因突變，這種蛋白不能較好地發揮功能，銅就不能被分配到身體的各個部位。因此，大腦、心臟和其他組織就會出現銅缺乏。
Gohil解釋說，當這些組織缺乏銅時，某些酶就無法激活。一種這樣的酶是線粒體細胞色素氧化酶複合體，它是能量生產所需要的。
Gohil說，「線粒體細胞色素氧化酶是一種幾乎存在於我們體內所有細胞中的酶，它使用了我們呼吸的大部分氧氣。」
他解釋說，這種酶只有在有銅的情況下才能發揮作用。如果沒有銅，這種酶就無法發揮作用，身體就會因為缺乏能量而停止工作。
尋找藥物Gohil從2012年開始研究這個項目，2014年，他的團隊開始關注伊利司莫，並指出它可以將銅運送到線粒體中，並恢復銅缺乏的
酵母和人體細胞以及銅缺乏的斑馬魚細胞中細胞色素氧化酶蛋白複合體的產生。
2017年，Gohil的研究生Shivatheja Soma和博士後研究員Mohammad Zulkifli開始與Sacchettini 研究團隊的Guthrie、Andres Silva和其他人合作。他們開始將實驗室的結果轉化為臨床前門克斯病小鼠模型的開發。
這些研究人員專注於開發使用伊利司莫治療門克斯病的方案，並優化治療策略以找到合適的劑量。
Guthrie說，「這些都是困難和耗時的實驗，需要特別的預防措施，這是因為我們的研究對象是病得很重的小鼠，這些小鼠攜帶著與患有嚴重門克斯病的人類患者相同類型的突變。這些小鼠表現出的症狀與患病嬰兒非常相似。我們希望，如果我們能成功治療這些小鼠，我們就可能將這些發現應用於患病嬰兒體內。」
Sacchettini說，第一步是克服使用抗癌藥物伊利司莫治療這種疾病的副作用。當他們想出了一種新的方法來製備這種藥物時，重大的突破出現了。
他說，「我們發現，通過將伊利司莫與銅混合在一種特殊的配方中，我們可以在給藥前讓這種新形式的藥物保持可溶性。通過這種方法，我們能夠顯著提高這些小鼠的存活率，更重要的是，能夠讓它們的大腦發育正常化。」
作為這項新研究的合作者，美國馬裡蘭大學的Byung-Eun Kim博士及其團隊發現伊利司莫可以克服的不僅僅是導致門克斯病的缺陷。這種藥物還靶向第二種與小鼠和人類中的肥厚性心臟和肝臟疾病產生相關的銅轉運蛋白，這表明伊利司莫的治療應用可能不限於門克斯病。Gohil團隊和美國密蘇裡大學的Michael Petris博士發現伊利司莫可以將銅護送到不同的組織中。
充滿希望的研究結果通過這種機制，伊利司莫阻止了腦損傷，並將門克斯病小鼠的存活時間從14天提高到200多天。
雖然在治療門克斯病嬰兒患者的準備工作中還有需開展更多的研究，但是Sacchettini和Gohil表示，他們有信心很快就能延長患有這種毀滅性疾病的嬰兒的存活率和生活質量。（生物谷 Bioon.com）
參考資料：1.Liam M. Guthrie et al. Elesclomol alleviates Menkes pathology and mortality by escorting Cu to cuproenzymes in mice. Science, 2020, doi:10.1126/science.aaz8899.