2019年強迫症藥物治療流程更新:哈佛南岸計劃之精神藥理學規範(PAP...

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強迫症（OCD）是一種常見的慢性精神障礙，嚴重損害患者的社會功能及生活質量，全球終生患病率為1.6%，男女無顯著差異。強迫症的求治行為常存在延遲，對轉歸造成不利影響，而有效的藥物治療可以改善患者的生活質量。

強迫症的常用治療手段包括認知行為治療（可作為一線治療，尤其是存在突出強迫行為者）、藥物治療及兩者聯用。選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRI）為強迫症的一線治療藥物，但僅有40%-60%的患者治療有效，進而可能需要增效治療手段。在這一背景下，基於循證學證據制定強迫症藥物治療流程，對臨床具有重要的指導意義。

指南簡介

2012年，哈佛南岸計劃之精神藥理學規範（PAPHSS）首次發布強迫症藥物治療流程。鑑於近年來新的循證學證據不斷出現，PAPHSS工作組再次檢索相關文獻，聚焦於2012年後發表的可能支持或改變原治療推薦的新研究及新綜述，並最終形成2019版強迫症藥物治療流程，全文發表於11月Psychiatry Research。

與PAPHSS近期更新的雙相抑鬱藥物治療流程類似，新版強迫症藥物治療流程同樣以治療節點（Node）為基礎，共包括7個節點，主要推薦如下：

▲ SSRI（氟西汀、氟伏沙明、舍曲林）為強迫症的一線治療藥物。應首先使用通常意義上的抗抑鬱劑量，此後如有需要再使用高劑量。

▲ 血藥濃度檢測有助於評估治療不依從及快代謝現象，並進行相應的處理。

▲ 如果試用第二種一線SSRI（或氯米帕明）療效仍不足，可考慮聯用第二代抗精神病藥（SGA）、某些新穎的增效藥物（如美金剛）或經顱磁刺激增效治療（TMS）。

▲ 對於難治性患者，治療手段包括腦深部電刺激（DBS）及內囊毀損術。

治療流程圖

治療節點

節點1：確診強迫症

自DSM-IV問世以來，強迫症診斷標準的變化微乎其微，而絕大部分針對強迫症藥物治療的研究都在DSM-IV時代（1994-2013年）開展。因此可以推測，這些研究的發現也可應用於滿足DSM-5診斷標準的強迫症患者。

確診強迫症後，還需考慮共病及其他一些重要情況，詳見下文（節點7之後）。

節點2：開始SSRI（氟西汀、氟伏沙明、舍曲林）治療

確診強迫症後，下一步即應開始SSRI治療，包括氟西汀、氟伏沙明或舍曲林，治療8-12周。這三種藥物均已獲得美國食品藥物監督管理局（FDA）批准治療強迫症，被視為一線藥物。具體而言：

▲ 氟西汀：20、40、60mg/d在12-13周終點時均有效，但高劑量療效更優。下文將詳細討論這一問題。

▲ 氟伏沙明：100-300mg/d有效。氟伏沙明是美國首個獲批治療強迫症的SSRI，因而常被認為在治療強迫症方面優於其他SSRI，但事實上並無療效更優的證據。該藥可抑制CYP1A2、2C9、C219及3A4，藥物相互作用需重視。

▲ 舍曲林：50、100、200mg針對強迫症狀同等有效。一項為期80周的長期研究的雙盲期內，舍曲林相比於安慰劑可有效預防因復發/療效不足停藥（9% vs. 24%）及症狀急性惡化（12% vs. 35%）。

▲ 帕羅西汀：同樣獲得FDA批准用於治療強迫症，但並不推薦作為一線藥物，原因在於副作用較多，包括體重增加、鎮靜及便秘。藥物相互作用、停藥症狀及妊娠安全性也需留意。

▲ 西酞普蘭及艾司西酞普蘭：未獲得FDA批准治療強迫症，但其實有效。兩種藥物均存在QTc間期延長的顧慮，建議避免用於治療強迫症，因為患者常需要使用較高劑量。

簡言之，舍曲林、氟西汀及氟伏沙明可作為治療強迫症的一線SSRI。然而，此類藥物也有很多副作用，最令人困擾的可能是性功能障礙，且這一副作用常不能隨時間推移而改善。有必要評估強迫症狀的改善是藥物帶來的，還是與其他原因相關：證據顯示，安慰劑治療強迫症的有效率可達46%。

一些證據顯示，針對強迫症患者，使用較治療抑鬱時更高的劑量（以及治療更長時間）有望得到更好的療效。然而早在二十多年前，強迫症專家共識工作組已推薦首先使用適中的劑量，並且只在評估後增加劑量。這一建議目前看來仍是合理的。Tollefson等開展的研究中，氟西汀20、40、60mg/d在治療最初的3周內與安慰劑療效幾乎旗鼓相當；第5周，所有劑量的療效均開始優於安慰劑；大約第7周時，60mg的療效開始略優於40mg。因此可以建議，為避免不必要的加量及相關不良反應，若療效不足，醫生應等待至少7周後再在中等劑量的基礎上加量。

使用中等劑量的SSRI治療後，患者可能出現三種轉歸：療效理想，僅部分有效，無效：

▲ 如果療效理想，則維持治療至少1-2年，隨後可考慮減停藥物，以評估病情改善是否來自安慰劑效應。過早停藥可能導致症狀復發風險的升高。

▲ 如果僅部分有效或無效，下一步可考慮檢測血藥濃度，以評估是否存在治療不依從或快代謝。7%的白種人和3%的其他種族個體可能是某些SSRI的超快代謝者，此時基因檢測有指導意義。治療強迫症時，SSRI尚無血藥窗，但實驗室可提供與具體劑量相對應的常見血藥濃度範圍，供臨床參考。

確定患者對治療依從後，下一步可考慮加量（若可耐受）至FDA推薦治療強迫症的最高劑量，如氟西汀80mg/d，氟伏沙明300mg/d，舍曲林200mg/d，治療8-12周，並再次檢測血藥濃度。一項meta分析顯示，相比於低劑量，高劑量及中劑量SSRI改善強迫症狀的療效分別僅提高9%和7%，因此對於加量後療效的期待應更現實，並與潛在風險相權衡。

其他抗抑鬱藥？

安非他酮、曲唑酮、文拉法辛及度洛西汀均有治療強迫症的研究證據，但尚不足以支持其在治療流程中優先考慮。

▲ 米氮平：屬於雙重神經遞質抗抑鬱藥，性功能副作用較SSRI及SNRI少，且鎮靜效應有助於治療焦慮和失眠。有證據顯示，儘管不能改善SSRI針對強迫症狀的最終療效，但該藥似乎可以加快SSRI的起效速度。考慮到SSRI起效之慢，米氮平的這一特點可能很受歡迎，但需要付出體重增加等副作用的代價。

目前尚不能推薦常規聯用米氮平治療強迫症，但臨床中或可向患者解釋利弊及背後的證據，供患者評估。

節點3：嘗試使用另一種一線SSRI，或氯米帕明

若患者使用第一種SSRI療效不足，下一步推薦嘗試另一種一線SSRI（氟西汀、氟伏沙明、舍曲林），或三環類抗抑鬱藥氯米帕明。

氯米帕明可有效治療強迫症，並且是美國第一種獲批治療強迫症的藥物（氟伏沙明為第一種SSRI）。有meta分析顯示，氯米帕明治療強迫症的療效略優於SSRI，但藥物間的直接比較未發現顯著差異；此外，早期研究可能納入了一些對氯米帕明反應奇佳的患者。為更快起效，氯米帕明還曾靜脈給藥，這一操作主要見於歐洲。鑑於氯米帕明的副作用較SSRI更多，尤其是癲癇發作、心臟毒性、體重增加、抗膽鹼能副作用、特別嚴重的性功能障礙、過量致死等，故總體傾向於先換用SSRI。

然而，第一種SSRI治療失敗後，多少患者使用第二種SSRI治療有效，包括與其他治療策略（如增效治療）相比孰優孰劣，目前尚缺乏來自對照研究的證據；強迫症專家共識工作組估計，這一比例為40%。SSRI對神經遞質活動的影響或多或少存在差異，如一些抑鬱症患者更換SSRI後可能有效，且聯用增效藥物（如第二代抗精神病藥）治療強迫症的副作用可能超過換用另一種SSRI。

與第一種SSRI治療時類似，第二種SSRI的治療轉歸包括療效理想、僅部分有效、無效；此時仍應檢測血藥濃度。然而與節點2不同的是，此時可考慮超量使用SSRI：證據顯示，舍曲林200mg/d治療無效的患者有可能從更高劑量的治療中獲益，但這些研究未提供加量前的舍曲林血藥濃度。如果常用劑量耐受性良好，加量似乎是合理的；考慮到節點4中使用第二代抗精神病藥增效可能造成一系列安全性問題，而獲益卻相對有限，節點3中患者超量使用SSRI似乎是安全且可能有效的選擇。

其他抗抑鬱藥？

▲ 文拉法辛：證據顯示，文拉法辛的療效與第二種SSRI相當，但該藥副作用更多，如高血壓（尤其是高劑量時）及消化道不適，過量致死風險也更高。

節點4：聯用第二代抗精神病藥增效治療

如果第二種SSRI治療僅部分有效，此時可考慮換用第三種SSRI或氯米帕明，或聯用其他藥物增效。最後一種手段研究最多，並獲得了一些陽性結果，尤其是第二代抗精神病藥中的阿立哌唑及利培酮。聯用抗精神病藥後，約三分之一的患者症狀顯著改善。

短期獲益方面，利培酮（0.5mg/d）及阿立哌唑（10mg/d或可能更低）證據最多。一項納入5項小規模研究的meta分析中，相比於安慰劑，低劑量利培酮增效組患者的YBOCS總分平均下降3.9分，優勢具有統計學意義，獲得顯著改善的需治數（NNT）為4.65。針對兩項研究的匯總分析顯示，阿立哌唑增效組與安慰劑的YBOCS減分差為6.3分，具有統計學及臨床意義。

然而，第二代抗精神病藥增效治療組中，有50%的患者體重指數增加超過10%，而安慰劑組的這一比例僅為15.2%；前一組受試者的空腹血糖也更高。這些風險需要加以考慮。此外，增效治療的獲益似乎在第4周即進入平臺期；如果使用阿立哌唑或利培酮增效抗強迫，使用時間不應超過4周，且不同時使用其他幹預手段，以確定其療效。如果4周時判定有效，則應進一步討論長期使用抗精神病藥的潛在風險，以及規律監測體重、血糖、血脂的必要性。

還有一項單盲研究頭對頭比較了利培酮及阿立哌唑增效抗強迫的效果，結果顯示利培酮的有效率高於阿立哌唑。研究中，使用高劑量舍曲林、氟西汀或帕羅西汀治療12周後強迫症狀改善不顯著（YBOCS減分＜35%）的患者使用阿立哌唑（15mg/d）或利培酮（3mg/d）增效治療。8周後，兩組患者的YBOCS總分均顯著改善，利培酮組有效（YBOCS減分≥35%）率更高（72.2% vs. 50%），但長期不良反應也更嚴重，包括體重增加、鎮靜、錐體外系反應，以及高催乳素血症相關問題（如停經和性功能障礙）。

值得注意的是，大部分有關第二代抗精神病藥增效抗強迫的治療僅為期8-12周，而強迫症本身呈慢性、復發-緩解的模式，這一點需要考慮。例如，一項長期開放標籤研究結果並不支持在SSRI基礎上聯用第二代抗精神病藥增效抗強迫的有效性。

聯用其他抗精神病藥及氯米帕明？

一項研究中，在SSRI的基礎上聯用喹硫平增效抗強迫，療效事實上反而不及聯用安慰劑。其他研究者也未發現聯用喹硫平及奧氮平有效的證據。一些醫生報告稱聯用氯米帕明有效，但證據並不支持這一印象。一些研究顯示，氟哌啶醇增效抗強迫可能有效，但由於遲發性運動障礙等長期副作用而不推薦使用。

節點5：聯用新穎的增效藥物

主要包括美金剛、利魯唑、託吡酯、N-乙醯半胱氨酸、拉莫三嗪、氯胺酮等，其中美金剛似乎尤其有潛力。由於證據有限，這些藥物在治療流程中的優先級位居第二代抗精神病藥之後，但也有上升至節點4的希望。將這些藥物與抗精神病藥同時加以介紹可能是合理的——除氯胺酮（可能也包括託吡酯）之外，大部分此類藥物的副作用均較第二代抗精神病藥更少。

考慮到這些藥物的證據尚有限，相關研究證據詳見原文（見文末文獻索引），本文略。

節點6：無創物理治療

若第二代抗精神病藥及其他增效藥物無效，下一步可考慮經顱磁刺激（TMS）。該治療的優先級也可提升至節點5，因為相比於進一步增加藥物數量，一些患者可能更傾向於接受物理治療。

近期一項納入了15項隨機對照研究的meta分析中，研究者比較了TMS與偽刺激增效抗強迫的效果；大部分研究中，TMS的作用位點為背外側前額葉皮質。結果顯示，活性治療組患者的強迫症狀改善優於偽刺激組，但這一優勢的臨床意義存疑（YBOCS減分差僅為2.94分）。

另據媒體報導，Brainsway旗下「Deep」TMS系統向FDA提交了新的研究數據：該研究共納入了100名強迫症患者，活性治療組患者的有效（YBOCS較基線減分≥30%）率為38%，而偽刺激組僅為11%。2018年，FDA批准該系統上市，每次治療持續25分鐘，每周5次，一個療程為6周，治療花費超過1萬美元。

值得注意的是，該研究在每次治療前設置了一個很短的環節——要求受試者想像自己的強迫思維及行為，相當於將認知進程與磁刺激結合在了一起。上文提到的meta分析中，15項研究中無一設置此環節，提示其可能與更好的療效有關。目前尚不清楚這一昂貴的治療手段在本治療流程中是否擁有位置，以及是否需要長期使用以維持療效。

若強迫症患者共病嚴重的、抗抑鬱藥治療無效的抑鬱，可考慮電休克治療。

節點7：神經外科手術

最後，腦深部電刺激（DBS）及外科手術可有效治療嚴重的難治性強迫症，但目前仍處於實驗階段。

一項納入了31項研究的meta分析顯示，接受DBS治療後，患者的YBOCS總分下降了45.1%，60%的患者達到了治療有效標準（YBOCS總分下降≥35%）。其中，治療有效者的起病年齡顯著大於無效者（17.1±7.9歲 vs. 13.7±6.9歲），且報告性/宗教相關強迫症狀的比例更高（33% vs. 0%）。大部分治療有效者的生活質量也顯著改善。相比而言，DBS的副作用較神經外科手術少。

一項雙盲隨機對照研究探討了伽馬刀內囊前肢毀損術針對難治性強迫症患者的療效。術後12個月，活性治療組的8名患者中有2人達到有效標準，定義為YBOCS總分下降≥35%且臨床總體印象-改善量表（CGI-I）評分為「改善」或「顯著改善」，而偽治療組的8名患者無一達到這一標準。術後24個月，活性治療組中又有3名患者達到有效標準。此外，4名首先接受偽治療、後接受活性治療的患者中，有2人在24個月內達到有效標準。因此，12名接受活性治療的患者中，共7人治療有效（58.3%）。開放標籤研究中，這一術式針對嚴重難治性強迫症患者的有效率在55%以上。

長期隨訪（術後平均10.9年）中，內囊毀損術也有效減輕了患者的強迫症狀，但不良反應風險很高，包括執行功能受損、淡漠及脫抑制，尤其是那些放射劑量較高或接受多次外科操作的患者。

【共病及其他重要情況】

結語

本治療流程對現有證據進行了系統的總結，旨在為強迫症的臨床管理提供指導。本流程強調了SSRI足量足療程治療的重要性，包括在聯用增效藥物或開展物理治療前檢測血藥濃度，以避免過早開展這些證據相對較少且更容易出現副作用的治療。

然而，強迫症的治療仍是臨床一大難題，其病理生理學、遺傳學及神經生物學有待進一步探討，以改進未來的治療流程。

文獻索引：Beaulieu AM, Tabasky E, Osser DN. The psychopharmacology algorithm project at the Harvard South Shore Program: An algorithm for adults with obsessive-compulsive disorder. Psychiatry Res. 2019 Nov;281:112583.

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