臨床筆記丨骨質疏鬆症治療藥物一覽

2020-12-08 醫脈通

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骨質疏鬆症已成為一個日益嚴重的公共衛生問題。曾經被認為是衰老的必然結果，現在發現完全可以預防和治療。現對骨質疏鬆症傳統治療及最新藥物進行梳理，以期為骨質疏鬆症的防治提供借鑑和幫助。


一、現有治療藥物概述


過去30年，骨質疏鬆症的發病機制和有關疾病藥物的研究有了顯著的發展。表1列出了現有預防或治療骨質疏鬆症的藥物及其發現途徑。


表1 骨質疏鬆症防治藥物及其藥物發現途徑


雌激素


骨質疏鬆症的高發人群除老年人群，還有絕經後婦女，這主要是因為婦女絕經後其機體內的雌激素分泌往往會出現減少，導致機體內鈣離子大量丟失。雌激素類藥物適用於絕經婦女骨質疏鬆症的預防，其應用至今已有70多年歷史，公認雌激素對骨具有保護作用。


雌激素替代療法經歷了只給予雌激素，聯合使用孕激素和組織特異性雌激素替代療法應用三個發展階段。採用雌激素治療骨質疏鬆症，可與骨組織中的雌激素受體有效結合，促使骨細胞增多，但長期採用雌激素治療，容易誘髮乳腺癌、心腦血管疾病。目前正在研究中的雌激素受體調節劑等都是很有前途的。


選擇性雌激素受體調節劑（SERM）


SERM是一類人工合成的非激素類藥物製劑，可以與雌激素受體結合，選擇性地作用於不同組織的雌激素受體，在不同的靶組織分別產生類雌激素或抗雌激素作用。雷洛昔芬是第一個被批准用於預防和治療絕經後骨質疏鬆症的SERM，它對骨、脂肪代謝和腦組織具有雌激素激活作用，而對乳腺和子宮則具有雌激素拮抗作用。目前尚無證據表明雷洛昔芬能降低非椎體部位的骨折率。藥物不良反應包括血管收縮和靜脈血栓栓塞 。


降鈣素


降鈣素可特異性抑制破骨細胞的活性，抑制骨吸收。同時，降鈣素還能通過中樞特異性受體的作用，降低神經細胞中鈣離子的濃度，可降低前列腺素的合成、增加內啡肽的釋放，通過抑制疼痛因子和增加鎮痛因子雙重作用緩解骨質疏鬆症的疼痛症狀。指南不推薦降鈣素與雙膦酸鹽同時使用，僅適合短期止痛。適應證為骨質疏鬆症伴有骨痛，絕經後骨質疏鬆症，高鈣血症，溶骨性癌轉移引起的骨痛等。用法：肌注，每日或隔日50~100IU；鼻內噴霧劑200IU/d。


降鈣素使用後容易出現不良反應，如噁心嘔吐、腹瀉等，對其治療骨質疏鬆症的效果將會產生不良影響。降鈣素已長期應用於臨床，目前口服劑型正在開發。


雙膦酸鹽類藥物


雙膦酸鹽類藥物是應用最廣泛的的骨質疏鬆症防治藥物，雙膦酸鹽主要通過：（1）改變骨基質的特性，抑制體內新生成的破骨細胞的生物活性，減少其數量；（2）直接幹擾與改變成熟破骨細胞的活性，抑制其破骨功能。從而達到抑制骨吸收的作用。常見的雙膦酸鹽類藥物主要由伊班膦酸鈉、利塞膦酸鹽、唑來膦酸、阿侖膦酸鈉/骨化三醇等。


雙磷膦酸鹽類藥物口服吸收差，僅佔給藥量的1%~10%，但吸收量的20%~60%進入血液後濃集於骨內，在骨骼內的半衰期很長，停止服用後，其作用仍維持較長時間。宜空腹時服用，同時補鈣（1000~1500mg/d）以促進骨基質的礦化，避免因服雙膦酸鹽類藥物導致骨軟化症可能。


特立帕肽


特立帕肽是一種獲得循證醫學證據且獲得批准使用的甲狀旁腺激素片段。主要通過促進成骨細胞的分化和抑制成骨細胞的凋亡而直接刺激骨形成，提高骨轉化和重吸收。研究顯示，特立帕肽可明顯升高腰椎、股骨頸及總體的骨密度，降低椎體和非椎體骨折率，並改善骨微結構。患者對甲狀旁腺激素的總體耐受性較好，部分患者可能有頭暈和下肢抽搐的不良反應，長期使用有骨肉瘤風險，禁用於Paget's骨病、腫瘤骨轉移以及高鈣血症的患者。


狄諾塞麥


狄諾塞麥是一種具有高度特異性的單克隆抗體，最新的適應證為絕經後骨質疏鬆症。通過與人類受體激活核因子κB配體（RANKL）特異性結合，阻斷其與RANK受體結合通路，從而抑制破骨細胞的活性，抑制骨吸收，增加骨密度，對於預防腰椎骨、非腰椎骨和髖骨骨折都有作用。


狄諾塞麥的不良反應包括溼疹和蜂窩織炎，因RANK作用於免疫細胞，故使用狄諾塞麥前應慎重評估感染的風險。伴有低鈣血症的老年患者禁用狄諾塞麥。


雷尼酸鍶


雷尼酸鍶兼有抑制骨吸收和促進骨形成雙重作用。其主要作用機制是刺激骨內膜的形成和增加骨小梁。後者的活動不受甲狀旁腺素、維生素D的水平影響。雷尼酸鍶還能抑制體外破骨細胞的分化和活性，誘導其凋亡，可刺激成骨細胞DNA複製和骨膠原蛋白的合成。


雷尼酸鍶可能增加心血管疾病的罹患風險。歐洲藥品管理局不推薦以下患者使用雷尼酸鍶：有缺血性冠心病病史（包括心絞痛或心肌梗死者）、外周動脈閉塞性疾病（如下肢大血管閉塞）、腦血管疾病（包括影響腦血流灌注的疾病）以及未得到理想控制的高血壓患者。


二、新藥概況


甲狀旁腺激素相關蛋白      


Abaloparatide是一種新型合成肽，是甲狀旁腺激素受體（PTH1受體）的一種選擇性激活劑，具有促進骨骼形成的作用。由於其具有良好的成骨活性，因此被推進臨床開發，用於伴有骨折高風險的絕經後女性骨質疏鬆症的治療。在ACTIVE臨床試驗（18個月的數據）與ACTIVExtend臨床試驗（前6個月的數據）中，abaloparatide的療效得到了確認。研究人員發現，與安慰劑相比，abaloparatide能降低新發椎體骨折的風險達86%，非椎體骨折的風險也能降低43%。此外，新發椎體骨折與非椎體骨折的絕對風險也分別降低了3.6%與2.0%。


骨硬化素抑制劑     


骨硬化素是成骨細胞分泌的糖蛋白類，通過抑制骨內WNT信號系統，使成骨活性下降、破骨活性升高；而骨硬化素抑制劑，則通過抑制骨硬化素，達到相反的生物效應。針對抗骨硬化素單克隆抗體Blosozumab的II期研究顯示，Blosozumab治療期間所有部位的BDM均增加；中止治療期間BDM降低，但是對於2個高劑量組而言仍然顯著大於安慰劑組，與全髖關節和腰椎相比，股骨頸BDM的降低較不顯著。 


總結


目前，抗骨質疏鬆藥物的種類越來越多，抗骨質疏鬆藥物治療日趨靶向化，新藥研發從細胞活性水平深入至信號傳導通路水平，以提高藥物效能，而臨床上從單一用藥推進至序貫和聯合用藥，或兩者組合的給藥策略，以便患者獲得最長的骨保護期，並減少長期使用單一藥物的嚴重不良事件。



參考文獻：

[1]Khosla S,Hofbauer LC.Osteoporosis treatment: recent developments and ongoing challenges.Lancet Diabetes Endocrinol 2017 Nov;5(11):898-907.

[2]李玉潔,朱志偉,劉忠厚.2014年骨質疏鬆領域進展回顧[J].中國骨質疏鬆雜誌 2015,(4).

[3]金劍,肖忠革,金芝貴,吳飛華.骨質疏鬆症的藥物治療概況[J].中國藥師雜誌2007,(4).

[4]張海衛,劉芳.骨質疏鬆的藥物治療新進展[J].中國骨質疏鬆雜誌 2012.

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