PNAS:Wnt信號通路的表觀遺傳調控新機制

2021-01-21 生物谷

1月31日，國際知名學術期刊 PNAS 在線發表了中科院上海生科院生化與細胞所李林研究組的最新研究成果。在這項工作中，李振斐和聶芬等人闡明了組蛋白H4第20位賴氨酸甲基轉移酶SET8在Wnt信號通路激活過程中發揮的功能及其作用機制。

Wnt信號通路是生物早期發育過程中一個保守的信號通路。Wnt信號的紊亂會引發腫瘤等多種疾病的產生。糖蛋白Wnt與受體Frizzled和LRP5/6結合後，可以穩定細胞質內的b-catenin積累並進一步促進b-catenin入核，通過TCF4家族轉錄因子介導，開啟下遊基因的轉錄。多種轉錄因子和調節蛋白參與到了這一轉錄水平的調節過程中，提供了Wnt信號通路的細胞類型、發育時空等的精細調節。因此，對轉錄因子水平調節的探索一直是Wnt信號通路研究領域的一個熱點，吸引了很多人的注意力。

組蛋白的甲基化在基因轉錄的過程中發揮了重要調控作用。但是組蛋白H4上唯一可以被甲基化修飾的賴氨酸位點，第20位賴氨酸，它的單甲基化修飾（H4K20me-1）與基因轉錄的關係一直存在爭議。李林研究組的研究人員在研究中發現，Wnt信號被激活時，靶基因啟動子區會出現H4K20me-1修飾的富集。該組蛋白修飾在靶基因啟動子區隨時間呈現出動態變化，變化趨勢和b-catenin類似。負責催化形成H4K20me-1的組蛋白單甲基轉移酶SET8在斑馬魚、小鼠和人的細胞中參與了Wnt信號通路激活的過程。Wnt信號通路激活時，在b-catenin幫助下，SET8能夠與轉錄因子LEF1/TCF4結合，在靶基因的啟動子區富集，進而對組蛋白進行單甲基化修飾。此外，在模式生物斑馬魚中，SET8可以協同Wnt信號通路調控斑馬魚胚胎的早期發育。通過這些研究，一方面使我們更全面地了解了Wnt信號通路的信號調節方式，另一方面提示了H4K20單甲基化這一表觀遺傳修飾事件的生物學功能，為後續的Wnt信號通路相關的生理和病理現象的研究提供了新思路和潛在的新靶標。這項工作作為Feature Article被PNAS期刊接受發表。

該研究課題獲得國家科技部重大科學研究計劃、國家自然科學基金委和上海市科委的經費資助。（生物谷Bioon.com）

生物谷推薦原文出處：

PNAS   doi: 10.1073/pnas.1009353108

Histone H4 Lys 20 monomethylation by histone methylase SET8 mediates Wnt target gene activation

Zhenfei Li1, Fen Nie1, Sheng Wang, and Lin Li2

Abstract

Histone methylation has an important role in transcriptional regulation. However, unlike H3K4 and H3K9 methylation, the role of H4K20 monomethylation (H4K20me-1) in transcriptional regulation remains unclear. Here, we show that Wnt3a specifically stimulates H4K20 monomethylation at the T cell factor (TCF)-binding element through the histone methylase SET8. Additionally, SET8 is crucial for activation of the Wnt reporter gene and target genes in both mammalian cells and zebrafish. Furthermore, SET8 interacts with lymphoid enhancing factor-1 (LEF1)/TCF4 directly, and this interaction is regulated by Wnt3a. Therefore, we conclude that SET8 is a Wnt signaling mediator and is recruited by LEF1/TCF4 to regulate the transcription of Wnt-activated genes, possibly through H4K20 monomethylation at the target gene promoters. Our findings also indicate that H4K20me-1 is a marker for gene transcription activation, at least in canonical Wnt signaling.

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