Frontiers最新綜述:帕金森病中的線粒體穩態和信號轉導

帕金森病（PD）的主要病理改變是黑質緻密部多巴胺能神經元進行性丟失並伴有紋狀體內多巴胺水平的下降。已有的研究顯示，PD 的發病機制可能是線粒體功能障礙。在生理和病理條件下，機體通常通過線粒體自噬清除功能障礙的線粒體、降低氧化應激水平、防止細胞死亡。最近的研究顯示，通過調節線粒體自噬可以影響PD患者神經元細胞凋亡。

cAMP是一種高度保守的第二信使，其主要的下遊效應因子是蛋白激酶A（PKA），而AKAP可以將PKA錨定在不同的細胞器，發揮局部調控作用。人們發現，線粒體AKAP·PKA複合物可以影響PD模型中的線粒體功能障礙、氧化應激和多巴胺能神經元的丟失。

在這裡，來自義大利的研究人員在Front. Aging Neurosci.上討論了帕金森病中的線粒體穩態和信號轉導並為PD的潛在治療策略提供了更深層次的見解。

1，健康人/PD患者神經元中線粒體質量調控機制

研究表明，線粒體自噬功能障礙與帕金森病之間存在密切聯繫，這是因為參與自噬-溶酶體途徑的蛋白表達減少——在PD患者的黑質緻密部中，檢測到溶酶體相關蛋白1（LAMP1）表達減少，同時溶酶體β-葡萄糖腦苷酶（GCase）的活性也下調。

在健康的線粒體中，PINK1通過幾種蛋白酶和轉位酶的協同作用從線粒體基質釋放到細胞質，最終被降解。而線粒體通透性轉換孔（mptp）的去極化導致PINK1在線粒體外膜處積聚，將部分泛素磷酸化；並促進磷酸化泛素介導的Parkin向線粒體外膜募集和激活；激活後的Parkin可以泛素化幾種線粒體蛋白，包括Mfn1/2、VDAC1等，泛素化的Mfn2在進行一系列生物過程後通過蛋白酶體降解，而Mfn2的下調能夠誘導內質網-線粒體接觸部位的喪失，最終導致線粒體分裂；同時泛素化的VDAC1會募集自噬受體OPTN，進而誘導自噬體形成和線粒體自噬。或者，含有線粒體受損蛋白的小泡可以通過選擇性自噬機制消除。通過這兩種機制，線粒體自噬在線粒體穩態調控中發揮著至關重要的作用。而當PINK1、Parkin和其他線粒體自噬相關基因發生突變時，就會導致線粒體自噬功能障礙，進一步導致受損線粒體的積累、氧化應激以及神經元死亡。

2，帕金森病的線粒體代謝、動力學和轉運

在PD患者腦中，α-syn寡聚體與ATP合成酶相互作用並使其氧化，從而影響呼吸鏈的活性；此外，寡聚體誘導線粒體脂質過氧化，導致線粒體通透性轉換孔（mptp）開放、凋亡途徑激活、神經細胞死亡。

VPS35是逆轉錄複合物的組成部分，控制著蛋白質從內體到高爾基體網絡的逆行運輸。在PD患者中已經鑑定出VPS35的突變，突變體VPS35誘導了線粒體片段化，並增加了多巴胺能神經元死亡；同時突變體VPS35還可以與DLP1相互作用，增強了DLP1複合物從線粒體到溶酶體的蛋白水解轉換，增加了線粒體裂變和細胞器功能障礙。

此外，已經在PD家族性病例中鑑定出CHCHD2基因的突變，突變的CHCHD2基因會導致線粒體基質結構異常，損害呼吸鏈的效率，從而導致氧化應激、多巴胺能神經元丟失和PD樣症狀。

3，帕金森病的線粒體功能障礙、炎症反應和免疫系統

已有文獻證實，線粒體損傷觸發炎症反應，導致PD表型，而通過消除受損的線粒體，可以抵消氧化應激和炎性細胞因子的釋放。

STING是一種調節免疫的信號蛋白，幹擾STING活性可在氧化應激或Parkin缺乏下支持多巴胺能神經元存活並恢復運動活性，而後者是線粒體穩態調控的主要控制因子之一。

IFN-β是幹擾素家族的一種細胞因子，缺乏IFN-β的小鼠大腦會顯示出線粒體減少、衰老和神經元死亡，而重新引入外源性IFN-β可以挽救大多數神經元死亡並恢復線粒體，消除α-syn聚集體。

4，帕金森病的線粒體鈣穩態

研究顯示，線粒體鈣穩態紊亂與PD發病存在密切聯繫。線粒體鈣濃度的維持可以調節神經元ATP的產生。當線粒體發生鈣超載，就會導致mptp開啟和細胞死亡。

有趣的是，SNpc多巴胺能神經元是自主活動的，它們產生的起搏活動導致DA神經元更容易出現頻繁的鈣瞬變。在這種情況下，黑質多巴胺能神經元內線粒體的鈣緩衝活性比其他細胞內線粒體鈣緩衝活性更強。

5，帕金森病的潛在治療策略

人們發現，p13的過表達促進線粒體活性失調並誘導凋亡細胞死亡；相反，p13基因下調減輕了毒素誘導的線粒體功能障礙和細胞死亡，因此抑制p13可能對治療PD有效。

此外，已經通過化學篩選分離了幾種選擇性幹擾線粒體凋亡途徑的生物學分子，如下圖。

圖1：帕金森病的線粒體治療靶點

6，總結

帕金森病是全球第二大神經退行性疾病，影響全世界數以百萬的人。而線粒體紊亂被證實了和PD發病機制密切相關。因此，恢復PD神經元中功能異常的線粒體可有效預防氧化應激和多巴胺神經元死亡。理解線粒體的生物學過程並確定造成氧化損傷和神經元死亡的機制，無疑將有助於PD的治療。

參考文獻：

Scorziello A, Borzacchiello D, Sisalli MJ,Di Martino R, Morelli M and Feliciello A (2020) Mitochondrial Homeostasis and Signalingin Parkinson’s Disease. Front. Aging Neurosci. 12:100.

編譯作者：十級胖胖 (Brainnews創作團隊)

校審：Simon (Brainnews編輯部)

本文為brainnews團隊原創編譯，轉載請聯繫授權。