近年來發展中國家阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）及相關痴呆性疾病發病率呈增加態勢，研究顯示，全球每年有460萬AD新增病例，到2040年預計增至8000萬，而較高的患病率會增加家庭和社會負擔。全身麻醉藥在AD病情進展過程中發揮著重要作用，所以AD患者圍手術期麻醉藥物的選擇顯得尤為重要。本文綜述相關文獻並探究全身醉藥引發的內質網應激（endoplasmic reticulum stress,ERS）和線粒體功能障礙對AD的影響。
1.AD與麻醉
AD是一種常見的神經退行性病變，以進行性
認知功能障礙伴有行為、語言、視覺空間記憶損傷為主要臨床症狀，最終導致個體過早死亡。屍檢神經病理學發現,AD患者大腦皮質和皮質下神經元及突觸選擇性缺失，細胞外澱粉樣蛋白（amyloidβ,Aβ）大量堆積，細胞內含有過度磷酸化tau蛋白神經纖維纏結（neurofibrillary tangles,NFT）並發生澱粉樣血管病變。
臨床前期研究顯示全身麻醉藥可使患者迅速轉變為AD或使病情惡化。動物研究表明，吸入麻醉藥可促進AD產生、聚集以及tau蛋白過度磷酸化和堆積。除造成蛋白異常外，吸入麻醉藥還可通過突觸衰竭、線粒體功能障礙和
細胞凋亡等病理過程參與AD病程進展。
2.ERS與AD
內質網是一種多功能的細胞器，在蛋白的分泌、摺疊、質量控制、翻譯後修飾、Ca2+存儲,信號轉導等細胞活動中起關鍵性作用。各種病理生理因素（如Ca2+耗竭、氧化應激、通過分泌途徑分泌的突變蛋白質等）導致非摺疊或錯誤摺疊蛋白質在內質網腔中蓄積引起ERS，即內質網內穩態失衡。吸入麻醉藥可引發內質網Ca2+穩態失衡導致ERS，而ERS在AD患者神經元功能障礙的起始和進展過程中發揮重要作用。研究表明，Aβ幹擾內質網功能導致AD患者早期即出現ERS。同時Ap可引起原代神經元出現ERS進而激活線粒體或內質網介導的細胞凋亡。
3.線粒體功能障礙與AD
線粒體對於能量代謝、ATP的產生、細胞內Ca2+穩態的調節、活性氧（reactive oxygen species,R0S）的產生以及細胞凋亡通路調控均起著重要作用。全身麻醉可經氧化應激、電子傳遞鏈功能障礙、.線粒體動力學、鈣穩態失衡以及線粒體依賴性凋亡途徑等多條通路引發線粒體功能障礙，具體表現為上調ROS產生、損傷神經元線粒體呼吸鏈、線粒體增大等。麻醉藥物較早和較長時間的暴露可使發育中的神經元線粒體內ROS積聚，進而引起線粒體膜電位除極增強、線粒體形態改變和DNA損傷甚至細胞凋亡。線粒體功能障礙可導致過量ROS的產生，線粒體通透性轉換孔（mitochondrial permeability transition pore,MPTP）開放，觸發調亡的小蛋白如細胞色素C、調亡誘導因子（apoptosis-inducing factor,AIF）由線粒體膜間隙釋放人胞質並激活caspase級聯反應。該過程被認為是AD潛在的發展和發病機制以及神經元凋亡的機制。
4.ERS與線粒體功能癉礙
結構上，以往的觀點認為內質網和線粒體是兩個獨立的細胞器，而現在認為內質網和線粒體在線粒體相關膜（mitochondria associated membranes,MAM）區域是相互連接的。功能上，MAM使得內質網和線粒體間脂質合成調節和Ca2+信號快速轉移得以實現。同時，該區域在維持線粒體形態、凋亡、自噬、炎症、ERS等信號通路中起到重要作用。內質網和線粒體均為高代謝細胞器，兩者在結構和功能可達到同步以應對相同的刺激。由於內質網和線粒體在MAM區域的交流使得線粒體對於ERS有較高的敏感性。長期或嚴重的ERS、內質網鈣消耗引起線粒體大量的鈣攝取，使得線粒體呼吸和ATP水平降低，線粒體破碎，而MPTP打開反過來觸發凋亡。
Aβ可調控MAM區域的線粒體與內質網的相互作用,通過促進內質網截粒體連接處相關蛋白的表達，增加連接點的數量及內質網、線粒體間鈣轉移來實現。因此Aβ在ERS和線粒體功能障礙及其相互聯繫中起到至關重要作用，同時也推動著AD病情發展，其機制包括：①Aβ蓄積引起ERS，ERS導致非摺疊蛋白反應（unfoldedproteinresponse,UPR）活化，正常的UPR可保護細胞免於ERS損傷維持細胞內穩態，持續的UPR可引起ERS介導的凋亡；②Aβ可介導內質網截粒體Ca2+轉移和MAM區域的穩態失衡；③Aβ可經接合區域進入線粒體進而導致線粒體功能障礙；④內質網截粒體交流障礙引起突觸和神經元功能障礙進而加速AD進程。
5.麻醉、ERS線粒體功能障礙與AD
在全球範圍內，每年約有850萬AD患者因各種病因需行手術治療。研究表明全身麻醉藥是AD進展的危險因素。其機制尚未完全研究清楚，與AD病程發展相關的揮發性麻醉藥有以下作用機制：①吸入麻醉藥可使TNF-α等炎症因子的表達水平增加，導致神經元的炎症反應；②吸入麻醉藥，尤其是異氟醚可通過促進內質網上肌醇1,4,5磷酸三酯受體和蘭尼鹼受體兩個主要Ca2+通道開放，使胞內鈣超載進而破壞神經元內Ca2+穩態引發caspase-3活化以及邱積聚並激活凋亡通路導致細胞死亡；③增加ROS合成和介導線粒體損傷；④
遺傳學因素可影響吸入麻醉暴露後的結果。研究表明，地氟醚的細胞毒性源自於miR-214表達降低，miR-214下調使得促凋亡基因Bax表達增加進而導致Aβ積聚引起神經元毒性，研究顯示異氟醚可增加ROS產生，打開MPTP引起線粒體損傷，降低線粒體膜電位和ATP水平，導致凋亡通路激活，最終致學習和記憶損傷。有研究表明，七氟醚暴露2h可致大鼠大腦AP積聚並引發Alzheimer樣病理變化。吸入麻醉藥依劑量和持續時間不同而表現出腦保護和神經毒性雙重作用。
以往研究結果顯示，高濃度芬太尼和瑞芬太尼（>10mg/L）可幹擾線粒體複合體III、IV、V進而降低呼吸率和ATP合成。另有研究證實氣胺酮可促進人神經
幹細胞線粒體分裂和R0S產生。
與吸入麻醉藥不同，丙泊酚或硫噴妥鈉處理後小鼠大腦皮質澱粉樣蛋白前體mRNA和相應蛋白表達水平沒有變化，且直接或間接抑制Aβ聚集，細胞培養結果顯示丙泊酚可抑制ERS引起的凋亡[28M]。由此提示不同麻醉藥物對AD進展有不同的作用，需進一步深入研究。
6.展望
AD發病機制複雜，是眾多因素共同作用的結果。ERS、線粒體功能障礙及ERS截粒體之間的聯繫在AD發病進程中起著重用。ERS可通過Aβ等途徑引起線粒體功能障礙，而凋亡信號又可經線粒體逆向轉移人內質網再次加重細胞凋亡。近年來，全身麻醉藥對AD的作用受到越來越多的關注，它可通過炎症、Ca2穩態失衡、caspase-3激活以及R0S積聚等途徑引起細胞凋亡進而導致
認知功能障礙。不同的全身麻醉藥對於ERS、線粒體功能障礙及ERS與線粒體之間的聯繫有不同的作用，這就提示我們在AD患者手術中需慎重選擇全麻藥物並進行合理配伍，以儘量避免因麻醉藥物使用不當加速AD患者的病程。