Science | 發現全新的決定內質網應激下細胞命運的調控因子

2021-02-15 BioArt

組織穩態需要多種細胞的協調活動來啟動並最終解決炎症，而內質網應激（ER stress）是炎症的標誌之一，其參與了廣泛的疾病進程。具體來講，當未摺疊或錯誤摺疊的蛋白質在內質網中大量積累，遠超過分子伴侶輔助摺疊的能力，超出降解系統清除錯誤蛋白的限度時，往往造成內質網的損傷，此時通過內質網應激，細胞可激活下遊包括未摺疊蛋白反應（Unfolded Protein Response，UPR）在內的信號通路，使得蛋白質摺疊功能恢復或者細胞死亡。UPR效應通路可以微調蛋白質翻譯速率，並誘導促進內質網功能基因的轉錄上調，儘管UPR途徑對內質網應激的這些功能性反應旨在恢復細胞穩態，但長期和無法解決的內質網應激仍可引發程序性細胞死亡，那究竟是什麼支配了內質網應激的結果？

2021年1月1日，來自美國的Aviv Regev, Daniel B. Graham, Ramnik J. Xavier 研究組在Science上發表了題目為QRICH1 dictates the outcome of ER stress through transcriptional control of proteostasis的研究論文，該項研究結合單細胞轉錄譜的綜合分析與CRISPR篩選的結果發現，QRICH1是UPR中PERK-eIF2a通路的關鍵效應因子，是細胞進入內質網應激終末端的主要決定因素。細胞通過誘導QRICH1上調來動態響應內質網應激，而QRICH1通過調節ER-高爾基體分泌途徑的翻譯和轉運來調節蛋白質穩態。並且QRICH1的這一效應在不同疾病中模型中非常保守。該項研究強調並擴展了我們對UPR途徑的了解，為可能的疾病治療方案提供了堅實的理論基礎。

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