內質網應激IRE1通路參與肝臟血糖調節的信號機制
9月12日，PNAS(《國家科學院院刊》)在線發表了中科院上海生命科學研究院營養所劉勇研究組的最新研究成果PKA phosphorylation couples hepatic inositol-requiring enzyme 1α to glucagon signaling in glucose metabolism。該研究揭示了肝臟中內質網應激IRE1通路介導血糖調節發生紊亂的新機制。
細胞應激在營養失衡導致肥胖與2型糖尿病等代謝疾病的發生發展中扮演重要的角色。內質網（Endoplasmic Reticulum, ER）作為真核細胞中蛋白質摺疊加工與質量監控、脂類合成與分泌的重要細胞器，其穩態平衡對於維持細胞功能至關重要。當內質網不能承擔蛋白摺疊的高負荷或內質網中脂類代謝發生異常，就會引發細胞內質網應激（ER Stress）而激活未摺疊蛋白響應(Unfolded Protein Response, UPR)，從而增強內質網的應對處理能力。近期大量研究顯示，內質網應激是連接肥胖、胰島素抵抗和2型糖尿病的重要病理機制之一。
內質網跨膜蛋白IRE1α（Inositol Requiring Enzyme 1α）是一種在進化上具有高度保守性的內質網應激感應分子。IRE1α集蛋白激酶與核糖核酸內切酶活性於一體，可以通過自身磷酸化被激活，在細胞應激狀況下參與決定細胞的生死命運。繼前期研究發現IRE1α通路在胰島β細胞中的動態調節機制（Qiu et al, Science Signaling, 2010）後，劉勇研究組博士研究生毛婷、邵孟樂等通過動物模型研究發現，肝臟中IRE1α信號通路可以感應機體能量變化，在禁食情況下IRE1α被磷酸化激活。
進一步研究顯示，在胰島α細胞分泌的胰高血糖素（Glucagon）刺激下，蛋白激酶A ( PKA )能夠直接使IRE1α激酶結構域內的一個關鍵絲氨酸位點（Ser724）發生磷酸化；代謝功能實驗和轉錄組學研究則表明，藉此活化的IRE1α參與胰高血糖素對肝臟多種代謝途徑的調節，包括對糖異生通路的調控；在伴有空腹高血糖症狀的肥胖小鼠模型中，胰高血糖素水平的異常升高通過PKA作用，使IRE1α處於代謝應激下的過度激活狀態，而抑制IRE1α通路則顯著改善血糖水平並提高機體的葡萄糖耐受能力。這些結果揭示了G蛋白偶聯受體－蛋白激酶A（GPCR－PKA）通路與IRE1α通路在功能上的信號交流，證明IRE1α不僅是蛋白摺疊狀況、也是營養與代謝信號的感應器，同時提示特異調節肝臟IRE1α的活性具有防治2型糖尿病的潛力。
該項研究得到科技部重大研究計劃、國家自然科學基金委、上海市科委及中科院等部門的基金支持，還得到中科院上海生科院計算生物學研究所韓敬東研究組與上海藥物研究所/國家新藥篩選中心李佳研究組等在相關工作方面的合作支持。