營養所研究人員發現胰島β細胞中調控內質網應激信號通路的新機制

RACK1在胰島β細胞中內質網應激IRE1信號通路的負反饋調控中發揮關鍵作用

1月27日，國際著名雜誌《科學·信號轉導》（Science Signaling）雜誌發表了中國科學院上海生命科學研究院營養科學研究所劉勇研究組的最新研究成果，揭示了腳手架（Scaffold）蛋白RACK1以分子開關的方式，在胰島β細胞中內質網應激（ER stress）信號通路的動態調控中發揮關鍵作用。

內質網是細胞內蛋白質合成摺疊、修飾加工與質量監控的重要場所，其穩態平衡對於維持正常的細胞功能至關重要。當細胞的內質網難以承擔錯誤摺疊蛋白的負荷時則引發內質網應激，激活未摺疊蛋白響應（UPR，Unfolded Protein Response）信號通路，以此增強內質網的蛋白加工處理能力。其中一條關鍵的UPR信號通路由內質網上的跨膜蛋白IRE1α（Inositol Requiring Enzyme 1α）介導。IRE1α集蛋白激酶與核糖核酸內切酶功能於一體，可以通過自身磷酸化被激活，在內質網應激狀況下參與細胞生死命運的決定，所以對細胞功能的維持具有舉足輕重的作用。此外，內質網應激也是關聯肥胖、胰島素抵抗和2型糖尿病的重要病理機制之一；而在專職分泌的胰島β細胞中，IRE1α信號通路參與調控胰島素生物合成的過程。

為了探討IRE1α信號通路的分子調節機制及其在胰島β細胞中的功能，劉勇組博士研究生邱義福等通過一系列信號機制的研究發現，在胰島β細胞系INS-1和原代培養的胰島中，葡萄糖刺激或內質網應激能夠誘導RACK1與IRE1α的相互作用。而RACK1與蛋白磷酸酶PP2A可以組成性地結合，並在高葡萄糖的刺激下形成RACK1、PP2A 和IRE1α的三元複合物，由此使IRE1α去磷酸化來控制其激活水平。與此相反，在長期高葡萄糖刺激或內質網應激條件下，PP2A與RACK1發生解離，使得與RACK1結合的IRE1α磷酸化水平維持不變，同時還伴隨著胰島素mRNA水平的下降。這表明在應對不同程度的細胞應激狀況下，RACK1對IRE1α信號通路的活性發揮不同的調節效應。另一方面，在db/db糖尿病小鼠的胰島中，RACK1的表達顯著下降，而IRE1α通路的激活水平與胰島內的胰島素含量密切關聯。因此，RACK1在IRE1α信號通路的生理動態調節中行使著「分子剎車」的作用，而這一調控機制的長期失靈則可能在促發β細胞功能失調、進而加重2型糖尿病的病理過程中扮演重要的角色。這些在細胞應激信號通路上的發現，為深入了解胰島β細胞發生功能衰損的病理基礎提供了一個新的機制線索以及可能實施定向幹預的潛在靶點。

該項工作得到了科技部973研究計劃、國家自然科學基金委、上海市科委及中科院等部門的基金支持。