內質網脅迫應激發生在多種生理及病理條件下，尤其是一些神經退行性疾病如阿爾茨海默病、帕金森綜合症、佩梅氏病等的發生都與內質網脅迫應激息息相關。目前，內質網脅迫應激研究一般以藥物或物理（熱激）刺激引起急性內質網應激反應為模式開展。然而，這種急性、劇烈的內質網應激在神經退行性疾病中很少發生，而且藥物刺激引發的內質網應激發生在多種細胞中，不具有神經元特異性。因此，建立神經元特異的內質網脅迫應激模式，開展慢性內質網應激反應機制研究勢在必行。
中國科學院遺傳與發育生物學研究所丁梅研究組發現，在D類型運動神經元中過表達四次跨膜電突觸蛋白，可以細胞自主性地激活內質網應激反應。此外，結合螢光標記，電突觸蛋白定位的改變就指示了內質網應激反應的發生與否。該體系可以在不需要藥物或任何其他外部刺激情況下，實現對神經元內質網脅迫應激的監測。以該體系為基礎，遺傳篩選與生物化學機制研究發現，P38 MAPK家族成員PMK-3通過直接磷酸化內質網應激信號分子IRE-1，調控經典的IRE-1-XBP-1內質網脅迫應激通路。有意思的是，胰島素信號通路通過細胞自噬而非伴侶蛋白（比如hsp-4）基因轉錄，拮抗p38-IRE1-XBP1路徑介導的內質網應激反應。這些結果揭示了神經元特異的慢性內質網脅迫應激的複雜調控通路，對闡明神經元如何處理突變或過量蛋白累積引發的慢性內質網脅迫具有意義，為了解相關退行性神經疾病的發生、發展提供了線索。
該成果於9月28日正式發表於PLoS Genetics雜誌(DOI:10.1371/journal.pgen.1008704)。丁梅研究組助理研究員關麗英和已畢業的博士生佔智高為本文的共同第一作者。該研究獲得中科院、國家自然科學基金委和科技部項目資助。
【來源：遺傳與發育生物學研究所】
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