睡眠障礙可能是帕金森病和阿爾茨海默病的前兆

（原標題：為什麼睡眠障礙可能是帕金森病和阿爾茨海默病的前兆）

有些人會在睡夢中隨著夢境手舞足蹈。當他們進入多夢的快速眼動睡眠期（REM）時，身體無法保持正常的休眠靜止狀態，而可能會隨著夢中的場景手舞足蹈、劇烈顫抖。這樣的做夢狀態，通常預示著更嚴重的健康問題。

這種症狀被稱為快速眼動睡眠行為障礙（RBD）。研究表明，出現這種症狀的人，80%會發展成某些神經退行性疾病，例如帕金森病、多系統萎縮症和路易氏體痴呆。解剖快速眼動睡眠行為障礙的病人屍體發現，其大腦深處有簇狀蛋白質，也稱為α突觸核蛋白聚集，堆積在大腦調節快速眼動睡眠的區域。

即便不是快速眼動睡眠行為障礙，神經退行性疾病患者也會遭受各種各樣的睡眠問題，包括失眠，睡眠中斷和日間過度嗜睡。研究者一直認為，這些症狀不是大腦病變的原因，而是結果——可能是大腦睡眠區域退化的直接結果，可能是特定藥物療法的副作用，也可能是其他因素觸發。然而，目前多數研究者猜想其中關係可能更為複雜。通常睡眠障礙出現時間更早，有時甚至比各種神經退行性疾病的症狀早幾十年。實際上，一些研究已經發現，睡眠障礙達到一定程度，預示著後來的認知能力衰退或者認知功能疾病。

上個月發表在《科學》雜誌（Science）的一篇綜述中，聖路易斯華盛頓大學醫學院的Erik Musiek和David Holtzman討論了有助於揭示睡眠和神經退行性疾病兩者關聯的證據，以及生物鐘（晝夜節律）失調對個體未來疾病的影響機制。

節奏失調

晝夜節律「Circadian」一詞源自拉丁語，意思是「大約一天」。人類的生理周期平均為24.2小時。CLOCK和BMAL1這兩個基因生成的蛋白質會參與組成某種結構，與DNA相結合，來控制其他基因的活動。這一內在生物鐘控制著人體約兩萬基因中的10%，調節睡眠、進食、體溫、激素水平和其他生理過程。其中主要調控的基因是周期（Period）基因家族（PER1, PER2, PER3）和隱花色素（Cryptochrome）基因家族（CRY1, CRY2），而這兩類基因生成的蛋白質，反過來又抑制CLOCK和BMAL1的活動。這個反饋環路引起了基因活動的波動，形成了晝夜節律。

幾乎身體的每個細胞都按照這個機制運作。在大腦外，細胞時鐘控制著局部的晝夜節律過程，尤其是心臟和肺部。但是，晝夜節律系統的調節中心在視交叉上核（SCN），位於大腦深處的下丘腦中一個針頭大小的區域。作為晝夜節律「起搏器」的中樞，視交叉上核發出信號，使其他生物鐘得以達成同步。同時，視交叉上核控制著褪黑激素和皮質醇的水平。這兩種激素對於調節醒睡周期非常重要。視交叉上核通過周圍環境接收信號，其中最重要的，是通過視網膜接收日光信號，使其活動與24小時的晝夜周期同步。

2011年發表的研究中，加利福利亞大學舊金山分校的Kristine Yaffe及其同事通過腕動計（形狀像手錶的感應器，用於記錄身體活動），收集了1282名健康老年女性的晝夜節律數據。5年後，他們評估受試者的認知能力，發現到達某些程度的晝夜節律失調，會顯著增加輕度認知功能受損（通常是阿爾茨海默病的前兆）和痴呆症的風險。

不過，這項研究和其他快速眼動睡眠行為障礙的研究，還並不足以證明睡眠障礙會引起神經退行性疾病。因為在病症出現很多年前，與之相關的蛋白質就開始聚集了。蛋白質聚集的時間，是否與睡眠障礙開始出現相關，目前尚未確定。「最重要的問題，在於建立因果關係。」英國劍橋大學神經退行性疾病前沿研究專家Michel Goedert說到。

更多的細胞「垃圾」

阿爾茨海默病的研究最能夠證明這種因果關係。2009年，Holtzman團隊發表了一項研究。研究發現，會在阿爾茨海默病患者腦中形成斑塊的β澱粉樣多肽的水平，在清醒狀態下更高——無論是在小鼠大腦，還是在人的腦脊液中。同時，團隊還證明了剝奪小鼠的睡眠，會使澱粉樣蛋白的水平升高；注入食慾素這種下丘腦產生的、能延長清醒狀態的多肽亦是如此。反之，注射抑制食慾素的藥物，能使澱粉樣蛋白水平降低。隨後，Holtzman團隊為了研究澱粉樣蛋白如何影響斑塊的形成，利用基因工程改造小鼠來生成人體某種蛋白質，這種蛋白質能通過化學反應生成澱粉樣蛋白。這項研究發現，睡眠剝奪將導致更多澱粉樣蛋白斑塊的形成，而抑制食慾素將減少斑塊。「這項研究首次證明了操縱醒睡周期，可能引起神經退行性疾病。」Holtzman說到。

更多研究同時證明，澱粉樣蛋白在小鼠和人體逐漸沉積，會引起睡眠障礙。這種影響是雙向的：神經退行性疾病會擾亂睡眠，睡眠紊亂反過來又加重神經退行性疾病，造成惡性循環。「也就是說，睡眠嚴重不足，會導致蛋白質聚集；蛋白質聚集，反過來又會加重睡眠問題。」 Holtzman說到。不過，該領域其它研究者對此持保留意見。「我認為這不能證明（睡眠剝奪）會導致蛋白質聚集，但它可能會影響蛋白質聚集的速率。」Goedert說到。

澱粉樣蛋白隨神經活動增多。由於慢波睡眠階段大腦活躍度降低，研究者假設澱粉樣蛋白的波動源於大腦活躍度的變化。2013年的一項研究提出了睡眠可能影響澱粉樣蛋白水平的另一機制。羅徹斯特大學的MaikenNedergaard及其同事提出了他們命名的「類淋巴系統（glymphatic system）」，該系統引導腦脊液流入大腦，也讓細胞間液和澱粉樣蛋白排出大腦，同時發現睡眠狀態下細胞間液量明顯增多，使「類淋巴流動」明顯加快。研究團隊提出「這一清理系統紊亂會導致澱粉樣蛋白斑塊堆積，逐步發展成阿爾茨海默病」。同時，他們發現睡眠狀態下，小鼠能更快地清理注入大腦內的澱粉樣蛋白。

眾所周知，睡眠障礙會影響健康。然而，雖然睡眠周期循環和晝夜節律鍾密切相關，但兩者是不同的概念。關於晝夜節律鍾失調對大腦健康的影響，研究者知之甚少。為研究這一問題，Musiek和Holtzman與賓夕法尼亞大學的Garret Fitzgerald合作，通過基因工程改造小鼠，使其缺少某些關鍵生物鐘基因。他們刪除了小鼠大腦中局部BMAL1，僅限於大腦皮層和海馬體，不包括視交叉上核。這樣一來，完整保留了醒睡周期循環，而完全擾亂了大腦中大部分生物鐘基因的周期活動。

小鼠逐漸表現出病變跡象，包括突觸（神經元間的接觸點）減少、自由基損傷和炎症跡象。「小鼠出現了嚴重的神經炎症症候群。」 Musiek說，「顯然，晝夜節律鍾基因對維持大腦功能有著重要作用。

2013年發表的研究中，研究團隊還發現對抗自由基的基因活動減弱，說明缺少了這一層保護，是導致損傷的主要原因。類似自由基損傷、炎症等過程均與神經退行性疾病關聯，而且與晝夜節律鐘相互影響。這可能是晝夜節律失調與神經退行性疾病相互影響的一種方式。「理清這一機制，很可能是該領域接下來的研究重點。」Holtzman說道。

一些小型基因研究發現，生物鐘基因突變會增加阿爾茨海默病和帕金森病的風險，但這些發現有待大規模研究進一步驗證。「生物鐘基因研究的問題在於，這些基因會影響到很多疾病的患病機率，有的人可能不會患上阿爾茨海默病，卻患上其他疾病。」Musiek說，「這些基因對引起特定疾病的影響可能很小，因為還存在其他各種因素，這也讓原因更加難以捉摸」。

晝夜節律對神經退行性疾病的影響還體現在亨廷頓舞蹈病，該症狀由單個基因的變異引起。由於單個基因的複製遺傳就必然導致患病，研究者可以先對必然患病的對象進行症狀發生前的研究，再跟進他們從開始患病到病情惡化的全過程。去年發表的一項研究中，劍橋的神經系統學家Alpar Lazar及其同事發現，相比健康的對照組，攜帶患病基因的實驗組在發病前會經歷更多睡眠中斷，其程度與年齡和遺傳因素相關。「越臨近患病期，睡眠問題越嚴重。」Lazar說到。

另一個劍橋團隊由Jennifer Morton帶領，他們證明了患亨廷頓舞蹈病的小鼠會表現出晝夜節律失調，包括生物鐘基因活動紊亂，而且會隨病情加重而加重。同時，他們證明了通過注射鎮靜劑助眠，注射興奮劑喚醒，來控制這些小鼠有規律地睡眠，能延緩認知能力衰退，恢復正常生物鐘基因活動。這種方式是否適用於人類，仍有待觀察。不過，這些發現表明，僅是改變醒睡周期循環，就能緩解病情。我們可以採取一些簡單的方法作為治療手段：比如多呆在明亮的環境下，通過鍛鍊增強日間活動，同時夜間補充褪黑激素。以上方法的各種組合，得到的效果不盡相同，有待進一步研究。「所有診所都應該優先考慮非藥物幹預治療，看是否奏效，」Lazar說，「再考慮已有的藥物治療方案，如使用食慾素（阻斷劑）或其他鎮靜劑。」

晝夜節律因素是否為神經退行性疾病的根本原因，並不是該研究展開的前提。「睡眠障礙和晝夜節律失調，是可調控的一項風險因素，就像控制膽固醇含量來預防心臟病。」Musiek說，「假如能（通過調控這一因素）降低患病風險，把發病時間延緩幾年，每年就能減少數百萬人得病。」

開發直接作用於晝夜節律鐘的藥物，也不失為一種辦法。「與其服用安眠藥，我們更希望實現在分子水平上同步生物鐘的想法。或者我們可以考慮開啟生物鐘機制的保護模式，實現對大腦的全天保護，而不僅限於特定時間段的保護。」Musiek說，「以此為研究方向，或許能探索出全新的治療方案，而不僅僅局限於改善夜間睡眠。」

理想的藥物必須在產生有益效用的同時，避免擾亂其他更多的生物過程。「研究如何選擇性增強或抑制生物鐘基因的功能，如何產生積極影響、同時不幹擾其他生理過程，需要投入一些時間。」 麻省總醫院運動障礙專家，神經學家Aleksandar Videnovic說，「要想操控晝夜節律系統，你得非常謹慎。

大規模的流行病學研究能使研究更進一步，明確與睡眠障礙相關的神經退行性疾病的真正風險因素。這可能有助於更早診斷出病情，試驗新療法。研究快速眼動睡眠行為障礙很有必要，因為這一症狀似乎必然導致特定疾病。「毫無疑問，研究需要面向大量人口，因為等到病情確診再採取治療，常常是為時已晚。」Videnovic說，「各種疾病緩解療法層出不窮。每有新療法，我們都要通過研究大量人口，最大程度確保其有效性。」

同時，研究需要確定治療早期患者的睡眠障礙，是否能延緩病情惡化。「我們需要補充幹預數據來開展這項研究。」 賓夕法尼亞大學的睡眠遺傳學專家Allan Pack說到。除了獲得更多時間，他說，調整睡眠和晝夜節律鍾可能有助於增強其他正在研發中的藥物的療效，更好地清除細胞「垃圾」。

「多個方向的研究將在該領域開展，」Musiek說，「我們還沒找到一個『萬能妙方』。但只要發現一種方法有效，就會尋找能與之結合的療法。」能使分子鐘保持同步的藥物，或許能與其他療法結合，治療大多藥物幹預都不起作用的疾病。

翻譯：史博皓

審稿：林然

本文來源：《科學美國人》中文版《環球科學》 責任編輯：王真_NT5228