個案報告:糞菌移植後阿爾茨海默病症狀快速改善

阿爾茨海默病，俗稱老年痴呆，是一種老年人中常見的中樞神經系統退行性疾病，是痴呆症中最常見的一種形式，佔所有痴呆的60%-80%。該病的特點是漸進性記憶喪失、認知功能障礙和腦內β-澱粉樣蛋白肽的積累。隨著年齡的增長，該病的發病率也越來越高，65歲以後，年齡每增加5歲，發病率翻一番。在老齡化日趨顯著的情況下，阿爾茨海默病已經成為一個嚴重的社會公共衛生問題，其高發病率和高致殘率已經成為影響人類健康的重大疾患。目前全世界約有4680萬人患有阿爾茨海默病或相關痴呆。考慮到阿爾茨海默病對健康和經濟的影響，針對阿爾茨海默病潛在病因的治療或改變疾病的病程是非常有意義的。

越來越多的實驗和臨床數據表明，腸道菌群與某些神經系統疾病的發病機制有關，包括自閉症、帕金森病和多發性硬化。最近，在阿爾茨海默病患者中也觀察到了腸道菌群組成的改變，提示腸道微生物在阿爾茨海默病的發病機制中可能發揮作用。這一假設在動物模型中得到了證實，例如，與擁有正常腸道細菌的對照組小鼠相比，無菌的β-澱粉樣蛋白前體蛋白轉基因小鼠的腦內澱粉樣蛋白病變明顯減少。腸道中的某些細菌也能分泌大量的澱粉樣蛋白和脂多糖，這是阿爾茨海默病的一個顯著特徵。

糞菌移植是將健康供體的糞便細菌移植到疾病個體的腸道中，重建患者的腸道菌群而達到治療疾病的目的。這種方法是調節腸道菌群最有效的方法。這一方法最初被用於艱難梭菌感染的治療，在那些難以治療的病例以及隨後的隨機對照試驗中，糞菌移植的治癒率始終達到90%以上。糞菌移植因此也得到了廣泛的重視。自那以後，糞菌移植也被報導在許多腸道以外的疾病中具有很好的效果，包括自閉症和多發性硬化。近日，《國際醫學研究雜誌》上報導了一例患者在接受糞菌移植治療復發性艱難梭菌感染後，阿爾茨海默病的症狀得到了迅速改善。

個案報告

一位82歲的男性由於耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎住院後出現復發性艱難梭菌感染。患者此前曾多次使用萬古黴素、萬古黴素與甲硝唑、非達黴素等抗生素治療艱難梭菌感染無效。

同時，患者由於記憶和認知能力逐漸下降，正在接受阿爾茨海默病的治療，服用美金剛和多奈哌齊。患者的痴呆症狀包括思維混亂、記憶喪失、抑鬱和情緒低落。在簡易精神狀態評定量表（MMSE）中，患者得分為20分，表明有輕度認知障礙。患者的妻子報告說，他似乎不再喜歡社交，在準備食物、洗澡和服藥等基本任務上不能完全自理。神經精神病學測試顯示，他在記憶和語義語言能力、非語言學習以及分散注意和反應抑制等方面都有明顯缺陷。

在跟患者詳細討論了糞菌移植手術的潛在風險和益處後，患者決定接受一次糞菌移植來治療其艱難梭菌感染，使用患者85歲的妻子的糞便作為供體。患者妻子智力敏銳，情緒正常且穩定。手術後，患者的艱難梭菌感染症狀緩解，2個月後複查糞便檢測為陰性。

然而，令人驚喜的是，在術後2個月的隨訪中，患者的妻子報告患者的精神敏銳度和情緒的改善。神經科醫生重新進行了MMSE測試，患者得分26分，表明認知正常。糞菌移植4個月後，患者報告記憶持續改善。患者甚至記起了他女兒的生日，這是他以前不記得的，他可以糾正醫生對他的症狀的回憶。糞菌移植6個月後，患者的情緒有明顯改善，互動性更強，表現出更多的情感表達。MMSE測試顯示，患者的得分進一步增加到29。

這是第一例因艱難梭菌感染復發而經糞菌移植治療後報導阿爾茨海默病症狀迅速逆轉的病例。阿爾茨海默病症狀早在糞菌移植後2個月就有改善，並且到6個月後仍持續改善，症狀沒有明顯反彈。症狀的緩解是循序漸進的：首先，在糞菌移植後2個月，患者的精神敏銳度提高，情緒改善，然後在糞菌移植後4個月和6個月，患者的記憶和情緒有明顯改善，並伴有更多的情感表達。這些發現與患者MMSE評分的改善是一致的，在糞菌移植後2個月，MMSE評分上升到正常認知範圍內。在2個月的隨訪中，通過糞便檢測也確認了艱難梭菌感染的根除。

腸道菌群在神經功能障礙中的核心作用

腸道菌群在神經功能障礙中的核心作用已經越來越受到認可。在自閉症、帕金森病和多發性硬化中，關於患者腸道菌群組成的改變一直有報導。通過調節腸道菌群，包括糞菌移植，在這些疾病中也觀察到快速而顯著的改善，這也進一步證實了腸道菌群的重要作用。

在一項18名自閉症兒童的開放標籤研究中，2周的萬古黴素處理後，每天進行糞菌移植，持續7-8周，可顯著改善自閉症的核心症狀，在2年的隨訪中，這種改善持續存在。

此外，在3名患有多發性硬化症和潛在胃腸道症狀的患者中，經過5-10天的糞菌移植後，主要神經系統症狀得到了逆轉，並導致疾病的長期緩解。同樣，一名61歲的繼發性進行性多發性硬化的女性患者，因艱難梭菌感染復發，經糞菌移植治療後病情穩定超過10年。

另外，在一個患有肌陣攣肌張力障礙的患者中，有報導稱在使用萬古黴素、利福昔明和甲硝唑調節腸道菌群以治療慢性腹瀉時，其震顫和功能缺陷有了顯著改善。

在另一項研究中，一名長期便秘的71歲男性帕金森病患者在使用萬古黴素、甲硝唑和秋水仙素治療便秘時，帕金森病症狀也迅速減輕。

腸道細菌影響阿爾茨海默病的可能機制

腸道細菌可能通過多種機制參與阿爾茨海默病的發病：

腸道和中樞神經系統之間存在著微生物介導的雙向信號通路，許多大腦中調節情緒和認知的神經遞質，比如5-羥色胺、多巴胺和γ-氨基丁酸，大多是在腸道中合成的且需要腸道細菌的參與。γ-氨基丁酸的功能障礙已經被證明在阿爾茨海默病中發揮作用，在阿爾茨海默病患者死後的反應性星形膠質細胞中發現了異常高的γ-氨基丁酸水平。

分子模擬是一種病原體用來獲得對宿主的競爭優勢的策略。當微生物蛋白和宿主肽之間的相似性導致自身反應性T細胞或B細胞交叉激活並失去自我耐受性時，就會發生這種情況。化膿性鏈球菌感染後的風溼熱就是一個典型的例子：鏈球菌M蛋白與心肌肌球蛋白之間的抗原交叉反應導致心肌組織受損。雖然目前的研究重點是分子模擬在自身免疫性疾病中的作用，但是這一機制也可能在阿爾茨海默病的發生中發揮作用。神經細胞之間β-澱粉樣蛋白斑塊的累積是阿爾茨海默病的一個標誌。澱粉樣蛋白可由多種致病性和非致病性細菌分泌，在細胞粘附和生物膜形成中發揮重要作用。有趣的是，微生物分泌的澱粉樣蛋白和阿爾茨海默病相關的β-澱粉樣蛋白都能被相同的Toll樣受體複合物所識別。微生物分泌的澱粉樣蛋白和阿爾茨海默病中的β-澱粉樣蛋白三級結構之間的相似性可能觸發抗原交叉反應，從而可能引發阿爾茨海默病中β-澱粉樣蛋白斑塊的累積。

最後，腸道菌群失調本身可能促進阿爾茨海默病的發生。腸道菌群失調誘導的腸道通透性增加可能導致持續性的全身性炎症、血腦屏障的破壞，最終導致神經退行性病變。

糞菌移植改善阿爾茨海默病的可能機制

神經炎症在阿爾茨海默病的發病機制中起著重要的作用，其特點是促炎細胞因子水平升高，受損區域小膠質細胞聚集。腸道菌群對阿爾茨海默病神經炎症的影響仍不清楚，糞菌移植在該病中的確切作用機制也不清楚。然而，糞菌移植的免疫調節作用是公認的。

在人類和動物模型中，糞菌移植也被證實都能通過下調促炎細胞因子水平和促進抗炎反應，來改善慢性結腸炎。此外，類似的有益作用也在其它一些具有炎症成分的疾病中被觀察到。因此，糞菌移植可能通過改變循環細胞因子水平對阿爾茨海默病的認知功能產生積極影響。

另外，糞菌移植可能通過恢復先前受損的腸道屏障功能，阻止中樞神經系統中調節情緒和認知並導致炎症的神經活性化合物和代謝物的易位。

當然，我們還迫切需要進一步的研究來闡明糞菌移植改善阿爾茨海默病的確切機制。

總而言之，這是第一個記錄在案的復發性艱難梭菌感染患者經過糞菌移植後後迅速逆轉阿爾茨海默病症狀的案例。雖然只是個案，但是這無疑更進一步證明了腸道菌群和神經功能障礙之間存在因果關係，表明腸道菌群在阿爾茨海默病的病理發生中具有重要作用。調節腸道菌群是一種極有前景的治療阿爾茨海默病的途徑。