不斷有臨症前期和臨床證據顯示，手術和麻醉可能與認知障礙的發生和進展有關。術後認知功能障礙（POCD）包含了一系列的臨床表現，特點是麻醉和手術後神經生理學表現下降。程度可能從輕度、短暫的臨床症狀到嚴重、持久的損害。雖然臨床證據顯示POCD可能與手術關係更密切，但是齧齒動物研究顯示POCD的發生可能與麻醉對中樞神經的刺激直接相關，所以越來越多的研究關注麻醉與認知疾患發展的關係。
POCD中記憶和信息處理功能下降是最多涉及到的，依賴於海馬結構的空間記憶受到影響，其他認知功能領域包括視覺記憶和逆反學習（取決於紋狀體功能）也受到影響，然而後者的損害通常是短暫的。這些結果顯示在年輕成年大鼠中，只有空間學習和記憶受到手術影響，提示依賴海馬的認知功能尤其易受手術所致的損害。麻醉藥對海馬的作用存在多種途徑，不同麻醉藥對認知功能有不同影響，本文對最近的麻醉藥導致的認知功能改變的海馬機制研究進展作一回顧。
1.麻醉藥對海馬和海馬外認知功能的影響
神經炎症和修復機制可能在不同的腦區內遵循不同的通路（即不同的小膠質細胞激活方式）。除了海馬的空間記憶以外，紋狀體、杏仁核鬧、腦皮質的認知功能在POCD中也受到影響，然而海馬的認知功能的損害是佔主導的。
1.1海馬依賴性認知功能
滷族吸入麻醉藥如異氟醚、七氟醚和地氟醚，主要影響認知功能中的空間學習和記憶方面，而這些認知領域高度依賴於海馬。Bilotta等發現吸入麻醉藥在海馬通過過度激活α5GABAA受體，拮抗穀氨酸受體，抑制穀氨酸釋放從而妨礙正常的受記憶調節的生理功能。揮發性麻醉藥顯示可以增加老齡齧齒動物的海馬細胞炎症和凋亡，同時產生相應的海馬依賴性腦功能的損害。
1.2非海馬依賴性認知功能
揮發性麻醉藥是否影響其他主要不依靠於海馬的認知功能，例如對於主要依賴前腦皮質和紋狀體的認知方面的認知：序列學習，動機和行為抑制。Hovens等發現額外的暴露對所有的動作任務沒有可見的影響。顯示單次和重複的異氟醚暴露不會損害老年大鼠的行為、學習和情感表現，提示與異氟醚相關的損害可能不是針對所有的認知方面，而是選擇性的主要針對海馬依賴性的空間記憶過程。
2.海馬認知功能下降的結構易感因素
Price等發現功能核磁成像（fMRI）顯示術前的海馬白質疏鬆/裂隙與POCD的發生相關性顯著。Kant等發現在MRI評估神經退行性病變的一系列指標中，大腦半球和區域性腦的體積改變指標未顯示與POCD有相關性；而神經血管性改變，如白質高信號和腦梗死與POCD相關程度高，並可識別患者是否具有POCD高風險。
3.神經炎症
神經炎症包含小膠質細胞、星形膠質細胞和神經元的激活，同時前炎因子產生增加，被認為是神經退行性病變的關鍵致病因素。多種圍術期因素，包括手術創傷和吸入麻醉藥可促進神經炎症導致POCD的進程。
3.1海馬線粒體逆行信號
吸入麻醉藥異氟醚導致線粒體通透性轉換孔的開放，線粒體膜電位下降，從而線粒體逆行信號可能被激活。這是一種適應性機制使信號從功能障礙的線粒體傳導到細胞核來激活目標基因的表達。鈣調磷酸酶（CaN）在發起線粒體逆行信號中起重要作用，細胞核因子（NF-κB）存在於在CaN信號中，Li等研究了中線粒體逆行信號在異氟醚誘導的老年大鼠海馬神經炎症和認知損害中的作用，同時調查了CaN和NF-κB在異氟醚誘導的海馬神經炎症和認知損害中的作用。結果顯示異氟醚導致的海馬線粒體功能障礙和激活的CaN進一步導致NF-κB的激活，從而導致白介素IL-1β的表達，與大鼠的認知損害相關。相反，抑制CaN和NF-κB可減輕異氟醚導致的神經炎症和認知損害。
3.2右美託咪定（DEX）的抗海馬炎症作用
多項研究提示DEX具有腦保護作用。Qian等調查了DEX對於老年大鼠全麻大手術創傷引起的POCD是否具有預防作用。結果顯示麻醉本身可導致術後第1天輕度認知功能障礙，大鼠的認知功能在術後第1天和第3天顯著下降，而使用DEX可顯著改善。DEX能顯著逆轉脾切除所致的海馬中IL-1β、TNF-α、Bax和caspase-3的升高，提示海馬炎症反應和神經元細胞凋亡可能有助於POCD，而選擇性α2受體激動劑有保護作用。
4.神經元凋亡
麻醉藥物包括氯胺酮、咪唑安定和異氟醚，通過調節特定的配體門控通道改變突觸功能，主要是GABAA型受體和穀氨酸受體的NMDA亞型，從而導致神經元細胞凋亡以及幹擾神經元蛋白表達。
4.1細胞調亡蛋白酶caspase3激活
Liu等發現隨著濃度升高和時間延長，異氟醚可能通過誘發細胞凋亡蛋白酶的活化和細胞凋亡而導致神經毒性。低濃度2h內的異氟醚可導致海馬特異性NR2B亞單位成分的升高和p-ERK1/2與總ERK1/2比值升高，產生海馬依賴性認知改善。而高濃度異氟醚超過4h可能導致NR2B下降，p-ERK1/2與總ERK1/2比值下降，從而導致認知損害。
4.2DEX抑制神經元凋亡
圍術期應激致使海馬神經元過度興奮，從而導致神經元凋亡，被認為是導致POCD的尤為重要的原因。Xiong等發現DEX可能通過抑制神經的過度興奮改善大鼠術後認知功能，其機制可能為通過抑制relaxin-3和c-fos的表達。與對照組相比，術中給予DEX的大鼠，其海馬CA1區的relaxin-3和c-fos陽性神經元更少，海馬神經元凋亡更少。
5.海馬神經傳導損害
神經傳導體系損害的發病機制非常複雜，其中包含了多種功能和代謝通路。
5.1抑制長時程增強（LTP）
根據POCD發病機制的神經傳導機制，基礎研究提示術後記憶缺陷可能是由海馬α5GABAARs受體上調所致，從而抑制了LTP。而大多數麻醉藥是抑制性GABAARs的別構調節劑，這些受體的亞型與一些認知行為相關。μ-阿片受體在海馬中間神經元中高度表達，被認為是海馬神經元之間突觸可塑性功能障礙的關鍵因素。Tian等調查了芬太尼，一種阿片受體的強激動劑，在體外急性暴露和洗脫過程中，對海馬Schaffer附屬CA1旁路突觸可塑性的效應。結果顯示急性芬太尼劑量依賴性的增加區域性興奮突觸後電位（fEPSPs），這可以被預先給予木防己苦毒素（picrotoxin）或者阿片受體拮抗劑CTOP而預防，但是picrotoxin不能防止已經受芬太尼損害的突觸LTP。
芬太尼急性暴露和洗脫增加海馬CA1區的興奮性，取決於阿片受體激活後解除抑制的中間神經元，此外芬太尼急性暴露和洗脫可調節突觸可塑性。
5.2穀氨酸能突觸傳遞（興奮性突觸傳遞）
普遍認為穀氨酸系統在神經認知損害中起至關重要的作用，Qu等發現海馬中增加的穀氨酸鹽濃度和穀氨酸轉運體（GLAST）上調與異氟醚在成年大鼠中導致的空間學習/記憶損害有關。
5.3影響突觸可塑性
Ling等發現七氟醚減少突觸後密集區蛋白（PSD）-95在內側前額葉皮質（mPFC）中的表達，前者與神經連結蛋白，穀氨酸能受體和鉀通道有相互作用，且在突觸可塑性中起了至關重要的作用。CaN過度激活抑制了突觸可塑性和記憶形成。在CaN激活後，活化T細胞核因子（NFAT）輸入細胞核指導下遊基因，也影響神經元和突觸功能。神經中毒和認知損害疾病如阿爾茲海默中包含異常的CaN/NFAT信號。
Ni等發現異氟醚可能導致海馬CaN/NFAT信號的激活，其機制為異氟醚導致內質網膜表面IP3R受體過度激活，使鈣從內質網漏出，同時異氟醚也能增加bax/bcl-2比例和激活caspase3，這又反過來作用於IP3R導致更持久的鈣流出，這些內質網和線粒體依賴性旁路導致細胞內鈣超載從而激活CaN/NFAT。同時發現CaN抑制劑環孢黴素A（CsA）能顯著減輕異氟醚導致的海馬中異常CaN/NFATc4信號，避免了大鼠相關空間學習和記憶的損害，提示海馬CaN/NFAT信號是異氟醚介導認知損害的上遊機制，且提供了有潛力的POCD治療目標和可能的治療方法。
5.4預見性生物指標
Hu等在異氟醚處理的大鼠的海馬中發現N，N-二甲基乙醯胺、乙醯乙胺、天冬氨酸、羥基丁二酸和樹膠糖酸水平的改變。這些改變對尋找POCD的發生和進展的預見性生物指標或許有幫助。
6.血-腦脊液屏障（BBB）破壞
BBB破壞可導致腦內穩態異常和神經元功能障礙，能增加POCD的風險。缺氧誘導因子（HIF-1α）和其靶基因血管內皮生長因子（VEGF）可被吸入麻醉藥激活。Cao等發現海馬HIF-1α/VEGF信號是異氟醚介導認知損害的上遊信號，HIF-1α在異氟醚介導的BBB破壞和導致的認知損害中起作用。
暴露於1.5%的異氟醚4h的20月齡大鼠，其血管通透性增加，BBB超微結構分裂，同時腦血管緊密連接蛋白閉合蛋白和IV型膠原發生退化；海馬HIF-1α和VEGF蛋白以及金屬蛋白酶（MMP-2）被激活。HIF-1α的藥理阻滯劑YC-1能顯著抑制HIF-1α、VEGF和MMP-2的表達，減輕BBB破壞的嚴重程度。YC-1預處理也能顯著改善異氟醚介導的認識下降，有潛在的預防和治療作用。目前對於麻醉藥物與POCD關係的研究多限於臨床前研究。
POCD的多因素病因包含了發病因素和保護機制間的不平衡。雖然臨證前期和臨床證據之間缺乏一致性，但是提示了麻醉藥物對認知功能有急性損害，但可能通過未知的代償機製得以緩解。今後應更深入的研究炎症內環境穩態相關機制，尤其是在阻斷炎症進程方面，做到幹預POCD發病的級聯反應。另外，應著眼於對誘發因素以及預見性和保護性生物標記物做進一步的研究。
來源：王晨,張宏,沈浩.麻醉藥導致術後認知功能障礙的海馬內機制研究進展[J].中國當代醫藥,2018(13):20-23.
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