作者：王殊，施乾坤，穆心葦，南京醫科大學附屬南京醫院
譫妄是指患者出現意識、注意力、認知力和感知力的短暫波動性障礙，而術後譫妄（postoperative delirium是老年患者外科手術後常見併發症，臨床研究表明，外科手術後譫妄發病高峰期一般在術後1～3d，根據手術類型及研究人群差異，心血管外科手術後譫妄發生率為17.3%～54.9%。譫妄可導致臨床不良後果的發生，短期可導致患者總住院時間明顯延長、院內死亡率明顯升高，長期則對心血管外科術後的認知功能、健康生活質量、整體生理功能和再住院率等均有不良影響。
通過臨床及實驗室研究，術後譫妄的危險因素可分為3類：患者因素、急性疾病因素和醫源性因素。患者因素主要包括高齡、心臟狀態、術前認知功能減退、糖尿病、貧血、營養不良、低BMI等，急性疾病因素包括膿毒症、低氧血症、電解質紊亂等，醫源性因素包括輸血、機械通氣時間、體外循環時間、住ICU時間、手術時間等，但術後譫妄的機制仍不明確。目前流行的假說有神經遞質假說（膽鹼能神經遞質、多巴胺能神經遞質、去甲腎上腺素能神經遞質等）、應激反應假說、睡眠－覺醒周期障礙假說、炎性反應機制假說、腦細胞凋亡假說等，其中膽鹼能神經遞質假說是得到較廣泛認可的一種，故本文主要對術後譫妄與膽鹼能神經系統中的重要部分α7菸鹼型乙醯膽鹼受體（α7nAchR）進行綜述。
1.膽鹼能神經系統
膽鹼能神經系統是指以乙醯膽鹼為神經遞質的神經系統，乙醯膽鹼由膽鹼和乙醯輔酶A在膽鹼乙醯移位酶的催化作用下合成，釋放進入突觸間隙後作用於突觸後膜受體而產生膽鹼能效應（心率減慢、心肌收縮減弱、血管舒張、氣道及胃腸道收縮、腺體分泌增多等）。膽鹼能受體可分為毒蕈鹼型（M）或菸鹼型（N）受體兩種，在全身分布廣泛，中樞膽鹼能神經在大腦中的分布區域卻比較特殊，大多神經元都處在紋狀體、海馬體等部位。菸鹼型乙醯膽鹼受體（nAchR）是介導突觸間快速信號傳遞的配體門控的離子通道蛋白。α7nAchR是該受體中較為特殊的一種亞型，由5個相同的α7亞基組成的五聚體，對Ca2+通透性高，能夠調節Ca2+的濃度及乙醯膽鹼等神經遞質的釋放。
2.膽鹼能神經系統與術後譫妄
在動物實驗中，給予大鼠注射阿託品，大鼠可表現出譫妄的症狀，這引起人們的關注。進一步研究表明正常人會因東莨菪鹼或阿託品中毒而出現譫妄。而且予擬膽鹼能藥物利斯的明可降低譫妄的發生率，改善譫妄狀態。以大鼠為模型的一項膿毒症譫妄的基礎研究表明，出現譫妄的大鼠ＤＷＩ海馬存在異常影像，其可能與Ca2+相關性K+通道的過度激活或Ca2+內流增加相關，予以M1受體激動劑可抑制該通道的激活，改善大鼠譫妄症狀。右美託咪定可通過興奮α2受體，反饋抑制交感神經，減少交感神經過度興奮對迷走神經的抑制，提高膽鹼能神經系統興奮性。
Geng等對右美託咪定的薈萃分析表明，心臟手術圍手術期應用右美託咪定可以降低術後譫妄的風險，其機制為右美託咪定作用於α7nAchR，調節腦內神經遞質乙醯膽鹼酯酶（AchE）及海馬組織膽鹼乙醯移位酶（ChAT）的表達量。近期研究表明外科術後譫妄可能與膽鹼能神經系統α7nAchR對炎症、認知學習功能、睡眠、疼痛的調節作用相關。
3.α7nAchR與炎症反應
在心血管外科手術後由於體外循環引起大量炎性因子及趨化因子釋放，導致內皮功能紊亂及神經損傷，與缺血、缺氧及疼痛等因素一起破壞血腦屏障的微觀結構及功能，並激活小膠質細胞，產生局限性神經炎症反應，導致譫妄。研究表明，菸鹼可抑制脂多糖介導的炎症反應，α7nAchR受體拮抗劑可逆轉這種抗炎作用。激活迷走神經系統可抑制炎症反應，通過迷走神經傳出纖維到達脾臟、肝臟、心臟等網狀內皮系統，通過釋放的乙醯膽鹼與巨噬細胞等免疫細胞上表達的α7nAchR結合，抑制促炎性細胞因子釋放，從而起到抗炎的作用，研究顯示α7nAchR激活後明顯抑制TNF-α、IL-1β、IL-6、高遷移率族蛋白B1（high-mobility group box 1，HMGB1）等促炎因子釋放，是其介導抗炎作用的主要機制。
目前認為α7nAchR的激活主要通過作用於miR-124基因，產生信號轉導與轉錄激活因子3（STAT3）和TNF-α轉化酶（TACE），分別減少IL-6和TNF-α的釋放產生抗炎作用，當α7nAchR表達減少時，則可產生神經性炎症和譫妄。在認知功能障礙疾病中，這種抗炎機制亦存在。
4.α7nAchR與認知功能
已有研究顯示，膽鹼能神經系統對認知活動如學習、記憶、探究起重要作用。而譫妄的特徵之一即為認知功能障礙，並且，術前認知功能障礙可獨立預測心血管術後譫妄的發生率及嚴重程度。研究表明菸鹼可逆轉多柔比星及環磷醯胺聯合治療大鼠的認知功能損傷。一項對大鼠認知功能障礙的研究表明，異氟醚可導致大鼠認知功能減退，α7nAchR激動劑可以減輕異氟醚引起的認知學習功能減退。一項以穩定期精神分裂症患者為研究對象的多中心、雙盲、對照研究證實，α7nAchR特異性激動劑可明顯改善患者的學習、記憶及注意力。
5.α7nAchR與疼痛
術後疼痛程度是譫妄的獨立危險因素，緩解術後疼痛可以降低術後譫妄發生率。菸鹼是一種新型鎮痛劑，在20世紀，人們提取菸鹼用於動物實驗後，即證實菸鹼具有鎮痛效應。最近研究表明α7nAchR激動劑在慢性神經性疼痛和炎症的齧齒動物模型中具有抗傷害性和抗炎性質，研究表明Ⅰ型及Ⅱ型a7nAchR激動劑均可明顯減少炎性疼痛，Ⅱ型a7nAchR激動劑可減少慢性神經性疼痛，提示膽鹼能抗炎通路可能參與了疼痛的調節。大鼠海馬CA1區痛覺調製的研究表明經側腦室注入Ach使CA1區痛興奮神經元誘發放電頻率減少，潛伏期延長，抑制了痛興奮神經元的痛誘發放電活動，使痛抑制神經元痛誘發放電頻率增多，完全抑制時程縮短，而增強了痛抑制神經元的電活動，提示Ach可以起到中樞性鎮痛作用，注射毛果芸香鹼可以起到與Ach類似的效果，而注射阿託品可以阻斷鎮痛作用。
6.α7nAchR與睡眠
外科手術後患者普遍存在睡眠剝奪現象，而睡眠缺失對譫妄的影響已被研究證實。盛孝敏等通過對初入ICU的患者使用眼罩及耳塞進行試聽隔離，研究其對夜間睡眠及譫妄發生率的影響：128例入選患者隨機分組，用中文版護理譫妄篩查量表（Nu-DESC-SCV）篩查譫妄，匹茲堡睡眠質量指數量表（PSQI）測試兩組患者睡眠障礙情況。結果表明，與對照組比較，夜間使用眼罩及耳塞進行視聽隔離組譫妄發生率明顯降低，持續時間明顯縮短，匹茲堡睡眠質量指數PSQI得分明顯降低，睡眠質量優於對照組。由此說明睡眠質量與譫妄發生率相關，這可能與睡眠障礙時快速動眼睡眠缺失，影響學習記憶認知功能有關。
位於基底前腦的乙醯膽鹼能神經元與皮層的興奮狀態直接相關，可以在清醒或快動眼睡眠時增強皮層興奮性。研究表明菸鹼可以改善抑鬱患者睡眠及抑鬱症狀，褪黑素可作用於ａ7nAchR，調節晝夜節律及改善睡眠。外科手術前預防性給予褪黑素，可以降低譫妄發生率。Lagos等利用大鼠睡眠模型，監測記錄大鼠清醒、快動眼睡眠、慢波睡眠時的腦電圖，證實基底前腦膽鹼能神經元直接參與清醒與快動眼睡眠的調節，明顯延長快動眼睡眠時間並縮短清醒時間。膽鹼能抑制可導致患者快動眼睡眠剝奪，利用多導睡眠監測術後患者睡眠顯示，譫妄組患者快動眼睡眠時間明顯短於非譫妄組，提示膽鹼能神經系統可能因為抑制快動眼睡眠而導致譫妄。
7.小結
譫妄是外科手術後的常見併發症之一，儘管膽鹼能神經系統假說並不能全部解釋譫妄的發生，但一些研究已經證實，抑制膽鹼能神經可導致譫妄。目前研究發現α7nAchR可能在譫妄的發病機制中起重要作用，然而α7nAchR病理生理仍有待深入探討：（1）α7nAchR的下遊調控靶點及傳導通路；（2）α7nAchR的生理功能；（3）α7nAchR可否用於疾病的診斷及治療靶點。相信隨著對α7nAchR研究的不斷深入，可能進一步揭示譫妄的發病機制，並改變目前譫妄對症治療的現狀。
來源：王殊,施乾坤,穆心葦.術後譫妄與α7菸鹼型乙醯膽鹼受體的研究進展[J].臨床麻醉學雜誌,2017,33(12):1225-1227.
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