國際知名腫瘤期刊《細胞研究》（Cell Research, IF 15.606）近日發表了名為「Tamoxifen上調ER-α36陽性乳腺癌細胞中的ALDH1A1增強腫瘤細胞的乾性並促進細胞轉移」的文章（原文連結:https://www.nature.com/articles/cr201815），該研究由陸軍軍醫大學，前第三軍醫大學病理科卞修武院士課題組與盛諾基合作完成 。
乳腺癌是常見的影響女性健康和生命的惡性腫瘤之一。近年來，隨著社會老齡化進程及生活水平的不斷提高，由於過量接觸雌激素和類雌激素食品，乳腺癌的發病率呈進行性升高趨勢，年遞增速率大大超過歐美等發達國家，對婦女的健康和生命構成嚴重威脅。
ER-α36為近年來發現的新的雌激素受體，研究表明該受體是一個可介導雌激素刺激細胞生長的關鍵受體，在乳腺癌的發生和發展過程中扮演重要角色。在乳腺癌、子宮內膜癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、結腸癌和白血病中都有不同程度的表達，尤其對乳腺癌的發生、發展，以及對他莫昔芬耐藥和三陰性乳腺癌的發展中扮演重要角色。
卞修武院士課題組研究通過對5個中心的1677例臨床乳腺癌樣本的轉化研究，首次發現腫瘤組織中的ER-α36表達與乳腺癌的轉移和預後差相關。並且一定程度上，Tamoxifen 誘發了ER-α36陽性乳腺癌的轉移。進一步分子機制研究發現這種誘發是通過上調ALDH1A1的表達而增強乳腺癌細胞的乾性和轉移。所產生的乾性和抗性可被ER-α36特異性抗體或ALDH1抑制劑所減弱。該研究不僅表明ER-α36可作為內分泌治療的分層診斷分子標誌物，並且揭示出針對該靶點可作為Tamoxifen抗性乳腺癌的有效治療途徑，填補該領域治療學空白。
目前，卞修武院士領導開展了ER-α36抗體試劑（免疫組織化學法）多中心臨床試驗，在重慶及北京三家臨床試驗機構完成近千例樣本實驗及相關數據，取得重要進展。
以上研究為基於ER-α36靶點藥物開發及乳腺癌的診斷提供了重要的臨床依據，是我國在此領域中所取得的又一原創性的成果。
關於北京盛諾基醫藥科技有限公司:
北京盛諾基醫藥科技有限公司是一家以研發新藥為主導、擁有世界領先及國際前沿技術的高新技術企業，公司擁有唯一的新型雌激素受體ER-α36藥物靶點全球專利和專業化的研發團隊，目前ER-α36作為乳腺癌生物標誌物的國家三類醫療器械體外診斷試劑已取得階段性進展，並且針對該靶點、治療三陰乳腺癌的藥物篩選也在進行中，篩選出一系列從基因治療、小核酸藥物到生物大分子等有開發前途的分子。此外，公司還一直致力於研發全球首創的全新抗癌藥物，其中針對晚期肝細胞癌的原創天然小分子免疫治療1類新藥-阿可拉定已進入III期臨床試驗，同時獲得國家：「十二五」和「十三五」國家重大新藥創製的支持。目前公司有從小分子，溶瘤病毒到免疫檢查點PD-L1抗體等產品管線，使公司在腫瘤免疫聯合治療領域有更多聯合用藥方式，最終惠及中國癌症患者。
英文摘要：
The 66 kDa estrogen receptor alpha (ERα66) is the main molecular target for endocrine therapy such as tamoxifen treatment. However, many patients develop resistance with unclear mechanisms. In a large cohort study of breast cancer patients who underwent surgery followed by tamoxifen treatment, we demonstrate that ERα36, a variant of ERα66, correlates with poor prognosis. Mechanistically, tamoxifen directly binds and activates ERα36 to enhance the stemness and metastasis of breast cancer cells via transcriptional stimulation of aldehyde dehydrogenase 1A1 (ALDH1A1).
Consistently, the tamoxifen-induced stemness and metastasis can be attenuated by either ALDH1 inhibitors or a specific ERα36 antibody. Thus, tamoxifen acts as an agonist on ERα36 in breast cancer cells, which accounts for hormone therapy resistance and metastasis of breast cancer. Our study not only reveals ERα36 as a stratifying marker for endocrine therapy but also provides a promising therapeutic avenue for tamoxifen-resistant breast cancer.
（生物谷 bioon.com）