2020年11月24日，國際學術期刊《Science Signaling》發表了中國科學院生物物理研究所衛濤濤課題組與美國Creighton University屠亞平課題組以及中國藥科大學曹徵宇課題組合作完成的論文"Airway Relaxation Mechanisms and Structural Basis of Osthole to Improve Lung Function in Asthma"。研究人員發現傳統中藥蛇床子的主要活性成分蛇床子素(osthole)可以舒張氣道平滑肌、抑制哮喘疾病模型的氣道高反應性，繼而從動物模型、組織切片、培養細胞及酶學反應等不同水平確定了蛇床子素的作用靶點是蛋白磷酸二酯酶4（PDE4）；進一步通過共結晶及X射線晶體衍射解析了蛇床子素與PDE4相互作用的結構基礎，闡明了蛇床子素抑制PDE4並舒張氣道平滑肌的分子機制。
氣道高反應性是指氣道對多種刺激因子出現過強或過早的收縮反應，這一症狀在哮喘病人中尤為常見，嚴重時可導致病人呼吸困難。常規使用的腎上腺素受體激動劑雖可有效抑制氣道高反應性，但容易產生耐藥反應。聯合研究團隊發現蛇床子素可舒張平滑肌細胞，並有效抑制氣道高反應性；在腎上腺素受體脫敏的模型中，蛇床子素亦可保持高效舒張潛能。
鑑於蛇床子素具有重要潛在應用前景，闡明其作用機制尤為關鍵。聯合研究團隊通過結構、分子、細胞、組織及動物實驗證明蛇床子素的直接作用靶點為PDE4。氣道平滑肌細胞存在著自分泌前列腺素E2（PGE2）、激活前列腺素受體產生cAMP，繼而激活PKA、磷酸化下遊調控蛋白從而啟動平滑肌細胞舒張的信號通路。氣道平滑肌細胞內的PDE4是cAMP的主要水解酶，通過降解cAMP而抑制舒張信號通路。這些信號分子的協同作用使得氣道平滑肌細胞處於舒張和收縮的動態平衡狀態中。結構解析表明蛇床子素通過與cAMP競爭性結合PDE4催化活性中心、抑制PDE4的水解活性而間接放大了氣道平滑肌細胞自分泌的PGE2信號強度，從而舒張平滑肌、抑制外源刺激因子引起的氣道高反應性。在屋塵蟎提取物誘導小鼠哮喘疾病模型及RGS2敲除所致小鼠哮喘疾病模型中，蛇床子素均可有效抑制氣道高反應性，證明其潛在的藥用價值。
蛇床子是廣泛應用於降血壓、祛溼、溫腎的中藥，本項研究系統闡述了其主要活性成分蛇床子素抑制氣道高反應性的新功能，並從分子水平解析了其藥理學機制，為開拓其新的臨床應用提供了研究基礎。
衛濤濤課題組的博士生王盛（與屠亞平教授共同培養）與屠亞平課題組的謝燕博士為論文的共同第一作者，衛濤濤研究員、屠亞平教授、曹徵宇教授為論文的通訊作者。該研究得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中國科學院國際合作基金、生物大分子國家重點實驗室的資助，並得到了生物物理所多個課題組的技術支持。
圖1 蛇床子素抑制屋塵蟎提取物誘導小鼠哮喘疾病模型（A）及RGS2敲除所致小鼠哮喘疾病模型（B）的氣道高反應性。
圖2 PDE4D5催化結構域與蛇床子素複合物結構（A）；蛇床子素的化學結構式及電子云密度圖（B）；蛇床子素結合PDE4D5催化結構域中心位點信息（C）。
圖3 蛇床子素舒張氣道平滑肌的細胞信號通路示意圖。
文章連結：https://stke.sciencemag.org/content/13/659/eaax0273