分子醫學研究所周專課題組揭示parkin相關帕金森病的分子機制

2021-01-15 北京大學新聞網

日前，北京大學分子醫學研究所、北大-清華生命科學聯合中心、生物膜國家重點實驗室、麥戈文（北大）腦科學研究所周專實驗室發表論文「Synaptotagmin-11 is a critical mediator of parkin-linked neurotoxicity and Parkinson’s disease-like pathology」，揭示了20年未解的parkin失活導致帕金森病（PD）的分子病理機制。相關研究工作於2018年1月發表在Nature communications雜誌。

PD是僅次於老年痴呆症的常見神經退行病。Parkin基因失活突變是常染色體隱性遺傳性PD原因之一，導致50%家族性早發PD和20%散發性青少年PD。Parkin突變失活致其底物在多巴胺神經元中異常聚集，產生神經毒性，是致病原因。儘管目前已發現十幾種Parkin底物，但是具體哪個底物導致PD病症並不清楚。突觸結合蛋白Syt11與PD發生有遺傳相關性，但Syt11的生理功能及其與PD的關係也不清楚。周專研究組通過研究神經分泌，去年發現Syt11是首個胞吞負向調節蛋白。它抑制細胞膜形成內陷結構，抑制clathrin介導的胞吞、囊泡循環和神經遞質的可持續分泌（Wang et al., EMBO Reports, 2016）。

本文課題組進一步探索了Syt11在PD病理過程中的作用，利用小鼠細胞實驗和在體實驗證明Syt11是parkin蛋白的底物。parkin通過介導Syt11泛素化、蛋白降解，調節Syt11在多巴胺神經的異常積聚，從而抑制DA神經元的胞吞、囊泡循環和DA分泌，引發PD的病程和DA神經凋亡（如圖）。本研究還解決了parkin致PD的分子病理機制，為治療PD提供了潛在藥靶。

分子醫學研究所王昌河博士（現西安交通大學PI）、康新江博士（現聊城大學PI）、博士研究生周莉為本文並列第一作者，周專教授為通訊作者。

編輯：白楊


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