分子醫學研究所羅金才團隊首次揭示腦膜淋巴管在抗腫瘤的關鍵作用

2020年2月24日，北京大學分子醫學研究所羅金才課題組及其合作者在Cell Research發表了的題為「Meningeal lymphatic vessels regulate brain tumor drainage and immunity」的研究論文，開創性地證明腦膜淋巴管可以通過促進免疫細胞遷移增強抗腦瘤的免疫反應，顯著提升抗腦瘤免疫療效，從而不僅揭示了腦膜淋巴管的一個全新的功能，而且也為腦瘤提供了一個很有潛力的治療選擇。

腦瘤屬於最令人生畏的腫瘤之一，在中國的癌症發病率和死亡率位居前十位。遺憾的是，目前針對腦瘤的治療手段非常有限，且療效預後不好。近年來，以PD-1抗體為主導的腫瘤免疫療法雖然為多種腫瘤治療帶來希望，但對於腦瘤卻乏善可陳，一個重要原因是腦腫瘤引發的免疫反應非常有限。弄清機體免疫系統如何識別腦瘤抗原、找到增強免疫反應的有效方法，已成為抗腦瘤免疫療法成功的關鍵所在。另一方面，淋巴管系統在維持機體體液平衡和免疫監視中都發揮重要作用，但傳統的觀點認為中樞神經組織缺乏典型的淋巴管系統，加之有血腦屏障的存在，免疫系統缺少對大腦細胞癌變進行有效監控。5年前，一項研究在小鼠和人硬腦膜內都發現了伴行於靜脈竇分布的淋巴管道，並證明這種腦膜淋巴管能促進T細胞從腦脊液向頸部淋巴結遷移，進一步研究提示腦膜淋巴管與中樞神經系統炎症及神經退行性疾病的發生和發展密切相關。然而，人們對腦膜淋巴管在腦瘤免疫中的作用卻所知甚少。

羅金才團隊利用小鼠腦瘤模型，首先觀察到腦瘤可以誘導明顯的腦膜淋巴管重構和新生，並發現過表達血管內皮生長因子C（VEGF-C）能顯著增強PD-1和CTLA-4抗體的抗腫瘤效果（圖1）。

圖1:腦膜淋巴管與抗腦瘤免疫。小鼠顱內移植腫瘤後，出血顯著的腦膜淋巴管重塑與新生（左側）；過表達淋巴管內皮新生因子VEGF-C能顯著增強PD-1和CTLA-4雙抗體聯合抗腫瘤效果（右側）。

有意思的是，2020年1月15日Nature在線發表了美國耶魯大學Akiko Iwasaki教授、Jean-Leon Thomas教授及其合作者的腦瘤研究成果，從免疫治療的角度，也報導了類似結論。因此，羅金才和Akiko Iwasaki兩個課題組的獨立研究，通過令人信服的證據，互相印證，首次揭示腦膜淋巴管在腦腫瘤免疫反應中所起的重要作用。腦膜淋巴管的發現者，美國維吉尼亞大學腦免疫與膠質細胞中心（Center for Brain Immunology and Glia）Jonathan Kipnis教授高度評價了這兩項工作，指出這些研究不僅為提升抗腦腫瘤免疫療法提供了嶄新策略，也強化了腦膜淋巴管在調控T細胞應對腦組織抗原反應過程中的關鍵角色。

北京大學分子醫學研究所博士生胡雪婷、鄧秋萍、馬璐為共同第一作者，該項目由北京大學分子醫學研究所羅金才教授課題組與北京大學生物醫學前沿創新中心湯富酬教授、第三軍醫大學西南醫院卞修武院士、解放軍總醫院第五醫學中心劉兵研究員、蘇州大學唐仲英血液學研究中心何玉龍教授等課題組合作完成。本工作獲得國家自然科學基金委重點項目、科技部重點研發計劃等經費的支持。