神經發育障礙性疾病（如自閉症）的發病率在世界範圍內呈現不斷攀升的趨勢。中國自閉症患者中，青少年患者的比例高達20%，並以每年20萬患者的速度增加。根據個體遺傳背景的不同，患者表現出不同程度的神經系統功能異常，如智力、語言、行為、發育延遲以及顏面部發育缺陷等。但是，由於目前缺乏對相關疾病病因的深入認知，臨床上尚無有效的治療手段。
功能依賴性神經保護蛋白（ADNP）是一種廣泛表達在大腦的轉錄因子。ADNP突變會引發一種非常罕見的神經發育障礙疾病——Helsmoortel-VanDerAa綜合症。同時，ADNP也是突變頻率最高的自閉症易感基因之一。然而，ADNP突變的致病機制尚不清楚。近日，中國科學院水生生物研究所研究員孫玉華團隊利用小鼠胚胎幹細胞和斑馬魚作為體外和在體模型，首次揭示了ADNP在神經誘導和分化中的關鍵作用。
研究團隊發現，在小鼠胚胎幹細胞朝神經誘導分化過程中，ADNP缺失顯著抑制神經前體細胞的誘導和分化（圖1）。通過蛋白質組學互作分析，發現ADNP與WNT信號關鍵因子β-catenin互作。進一步研究發現，在胚胎幹細胞朝神經前體細胞分化的過程中，兩者主要在細胞質中共定位，提示ADNP可能在細胞質中調控β-catenin的穩定性。蛋白質競爭性實驗發現，ADNP通過與AXIN1-APC競爭性結合β-catenin的犰狳序列，抑制蛋白降解複合物的形成，減少β-catenin的蛋白泛素化，從而促進其蛋白的穩定性（圖2）。重要的是，WNT信號小分子激動劑CHIR能夠挽救ADNP缺失導致的神經誘導缺陷表型。同時，通過構建adnp基因敲除的斑馬魚模型，研究團隊進一步闡明，ADNP可能不是WNT信號通路的核心組分，而是時空或組織特異性地在神經組織中參與調控WNT信號通路（圖3）。
該研究揭示了ADNP通過WNT/β-catenin信號通路，參與神經誘導和早期分化的分子機制，為解釋ADNP突變導致神經發育缺陷相關疾病的發病機制提供了理論依據，對治療相關疾病的藥物研發提供了新思路。此項工作近日發表於Nature子刊Nature Communications上。水生所助理研究員孫曉云為該論文的第一作者，博士研究生彭喜霞和碩士研究生曹妤卿參加了該研究工作，孫玉華為通訊作者。該研究得到國家重點研發項目幹細胞專項、國家自然科學基金面上項目等資助。
圖1: ADNP缺失抑制神經前體細胞的分化
圖2：ADNP與AXIN1-APC競爭性結合β-catenin的犰狳序列
圖3：Adnp時空或組織特異性地調控WNT信號通路
論文連結：
https://www.nature.com/articles/s41467-020-16799-0