表觀遺傳在生長發育中有著至關重要的作用。同一個生物體內的所有細胞的DNA序列完全相同，而各種細胞的功能和表徵卻各不相同。這真是因為各種表觀遺傳因子在胚胎發育和細胞分化中發揮作用，在不同的細胞內打開或者關閉不同基因的表達。在這個過程中，生物體是如何準確控制這些表觀遺傳因子的功能，以至於它們可以準確地打開或者關閉特定基因的表達？這正是生命的美妙之處，也一直是一個科研難題。
近15年以來，RNA被發現是調控表觀遺傳因子的一個重要元素。RNA在細胞內有著其他重要功能：比如說mRNA是遺傳信息的載體，把遺傳信息從DNA傳到蛋白質序列；tRNA在這一過程中專職解碼mRNA，直接把對應的胺基酸準確帶入；rRNA是這一翻譯過程場所-核糖體的最重要成員，並且作為酶（ribozyme）直接催化肽鍵的形成；RNA可以直接獨立地作為核酸酶（ribozyme）催化化學反應，Sidney Altman和Tom Cech因此發現拿得了1989年的諾貝爾獎。除了以上RNA的傳統功能之外，近15年以來科學家對非編碼RNA尤其是長鏈非編碼RNA（lncRNA）的研究，開創了一片新的領域：很多lncRNA被發現有調節表觀遺傳因子，從而控制特定基因表達的作用，而這些作用常常在發育和疾病中至關重用，雖然也經常面臨著長期爭議。
RNA是如何調控表觀遺傳因子的呢？這個領域的研究在一個關鍵的表觀遺傳抑制蛋白複合體上異常火熱，這個蛋白複合體便是大名鼎鼎的Polycomb Repressive Complex 2（PRC2）。PRC2是一個由至少四個蛋白（EZH2，SUZ12，EED，RBBP4）聚合成的複合體，它負責修飾組蛋白H3的一個關鍵賴氨酸（K27）的甲基化。這一個小小的甲基化修飾（H3K27me3）控制著大量的細胞分化和個體發育相關的鼎鼎大名的轉錄因子（transcription factor）的準確表達。PRC2到底是如何準時準地的甲基化修飾各種轉錄因子呢？RNA可能是一個重要的調控因素。不少研究闡明PRC2在細胞內和大量RNA（包含很多lncRNA）結合，但是這些RNA-PRC2相互作用到底有沒有功能一直存在爭議，甚至今天要介紹的這篇文章的通訊作者，大名鼎鼎的諾獎得主Tom Cech在2013年的一篇NSMB的文章裡面對RNA調控PRC2的研究也是處於疑慮不確定的狀態，這篇文章的標題用了一個詞promiscuous來形容相關研究，讀者可以體會，而且對於非編碼RNA的研究對象也是名噪一時的HOTAIR（論文重複再起波瀾丨那些年，熱門的LncRNA（HOTAIR）真的重要嗎？）。
2020年7月6日，科羅拉多大學Tom Cech實驗室和John Rinn實驗室的研究人員合作在Nature Genetics雜誌上發表文章RNA is essential for PRC2 chromatin occupancy and function in human pluripotent stem cells，闡明了RNA在調控PRC2基因組分布和準確修飾組蛋白中的關鍵地位，同時發現RNA-PRC2相互作用對於幹細胞到心肌細胞分化有著關鍵的作用。這篇文章的一作是Tom Cech實驗室的龍伊成博士和John Rinn實驗室的Taeyoung Hwang博士。
研究人員首先在傳統的染色質免疫沉澱實驗（Chromatin Immunoprecipitation，簡稱為ChIP）中，加入了RNA降解酶（RNase A），以用來降解可能和染色質結合的RNA。他們驚奇地發現在加入RNA降解酶之後，PRC2複合體的兩個重要蛋白EZH2和SUZ12從染色質上脫落了下來，不再準確地結合到各種發育相關的轉錄因子基因上了。與之相比，對照蛋白TBP（TATA box binding protein）和Rpb1 （RNA聚合酶 Pol II的關鍵蛋白）卻不受RNA降解酶處理的影響。這些結果說明，PRC2複合體不是直接和染色質結合的，而是間接地通過一道RNA的「橋梁」。當這個橋梁被降解的時候，PRC2就會從染色質上脫落。他們又通過另外一個實驗支持了這一結論。當他們用RNA聚合酶 Pol II的小分子抑制劑triptolide來處理人誘導性多能幹細胞（human iPSC）之後，RNA聚合酶無法繼續轉錄RNA，他們發現PRC2也從染色質上掉落下來。這兩個實驗說明RNA對PRC2和染色質的結合有著關鍵的作用。
為了研究PRC2-RNA相互作用的機理以及在細胞分化中的作用，研究人員成功地設計了一個PRC2的功能分離突變體（separation-of-function mutant）。這個突變體PRC2和RNA結合的能力大大降低，卻保留了PRC2正常的其他功能（比如甲基化催化能力，染色質結合力，聚合體蛋白間相互作用等等）。這個突變體的設計是基於龍伊成博士等研究人員在2017年發表在eLife上的文章。這個PRC2功能分離突變被研究人員用CRISPR基因編輯的方法放入來處理人誘導性多能幹細胞（human iPSC）。他們發現PRC2突變體和RNA相互結合的能力下降。更重要的是，相對於野生型，突變PRC2明顯不能準確結合併抑制染色質上的關鍵基因。這一結果進一步說明RNA結合對於PRC2準確控制基因調控的關鍵作用。
在進一步對PRC2突變體幹細胞和野生型幹細胞比對，研究人員發現在突變體裡，不少和細胞分化相關的基因表達量明顯上調。這說明不能被RNA調控導致原本PRC2對這些基因的抑制出現了缺陷。進一步比對發現不少和心肌細胞分化相關的基因表達異常，於是研究人員決定誘導幹細胞分化成心肌細胞，以便觀察細胞定向分化是否會有異常。他們發現PRC2-RNA相互作用的缺失果然導致這一分化過程出現重大缺陷：在誘導分化8天之後，PRC2突變體細胞無法正常搏動，表達心肌細胞蛋白的細胞也大大減少。這一缺陷可以通過表達野生型PRC2來補救。進一步基因表達研究發現，大量和產能代謝以及心臟功能相關的基因表達在突變體內急劇減少。這些結果表明RNA-PRC2相互作用對於心肌細胞分化有著至關重要的 作用。
這一發現似乎回答了科研界長達15年的爭論：RNA對PRC2的功能有沒有重要作用？答案是肯定的，RNA作為「橋梁」直接調控PRC2在全基因組的定位，隨細胞狀態而變化的RNA庫有可能直接控制PRC2如果準時準地的抑制細胞分化和生長發育相關的基因。這一作用又進一步被RNA-PRC2相互作用在心肌細胞分化的決定性地位所證明。
PRC2在各種疾病的發生中有重要左右，發現RNA是如何調控PRC2有助於研發RNA相關藥物。這在如今COVID-19催生RNA藥物的大背景下很有意義。這一研究的設計思路以及結果也有助於研究RNA對其他表觀遺傳因子的調控，這一方向是生物醫學領域的一大熱門。