科學家揭示相關組蛋白甲基化活性的串擾調控機制—新聞—科學網

2020-12-03 科學網

 

上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院上海精準醫學研究院黃晶課題組首次揭示了染色質的核小體結構對組蛋白修飾酶MLL（Mixed Lineage Leukemia）複合物的酶活調控及其分子機制，闡明了組蛋白H2B第120位賴氨酸（H2BK120）的單泛素化修飾對MLL甲基化活性的串擾調控機制，並發現了MLL複合物關鍵組分WDR5蛋白對MLL家族成員活性調控的迥異的分子機理及底物特異性調控機制。9月4日，該研究成果在線發表於《自然》。

MLL複合物是調控基因轉錄激活的關鍵表觀遺傳因子，參與造血系統發育、成脂分化、個體發育等重要生理過程。其基因突變與白血病、歌舞伎面譜症候群、自閉症及多種實體腫瘤的病理機制密切相關。在染色質核小體水平上揭示MLL複合物催化組蛋白H3第4位賴氨酸（H3K4）甲基化修飾的分子機制，也為MLL複合物的靶向藥物開發提供了新的研究思路。

該論文通訊作者黃晶研究員介紹說，這項研究通過冷凍電鏡單顆粒重構技術分別解析了人源MLL1複合物和MLL3複合物與泛素化修飾核小體及未修飾核小體的近原子解析度結構，著重探索了MLL複合物在底物為核小體時的組蛋白修飾機制，以及MLL 家族成員底物特異性的分子機理。

「以往研究認為，MLL複合物主要是通過對組蛋白H3尾端序列的特異性識別來進行組蛋白H3K4位點的甲基化修飾。」黃晶告訴《中國科學報》，而該工作表明，MLL複合物與染色質的核小體結構之間存在多個位點的特異性相互作用，促使MLL催化結構域的底物結合口袋在空間上接近組蛋白H3尾端區域，極大提高了MLL複合物對核小體底物的催化效率。

MLL複合物與核小體的特異性識別，也促使MLL的組蛋白修飾酶活性可以受到核小體上已有的其他翻譯後修飾類型及其結合蛋白的調控。該研究結果表明，組蛋白H2BK120位點的單泛素化修飾可通過與MLL複合物的直接相互作用，促進MLL複合物在核小體表面的定向結合，從而增強MLL對核小體的組蛋白修飾酶活性。

同時，研究人員還進一步發現，負責在基因啟動子區域添加H3K4位點二甲基和三甲基化標記的MLL1蛋白中存在的AS結構域對MLL1複合物發揮高效的催化活性起到十分重要的調控作用；並且，AS結構域的構象是由WDR5所介導的多蛋白相互作用所維持的。

據悉，黃晶課題組博士研究生薛瀚（中國科學院大學）和姚曈暉博士（中國科學院大學）為文章的共同第一作者，上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院為通訊作者單位，該研究受到科技部重點研發計劃和國家自然科學基金的資助。

相關論文信息： https://www.nature.com/articles/s41586-019-1528-1

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