研究揭示基因間甲基化調控機制

2020-12-01 科學網

研究揭示基因間甲基化調控機制

作者：

小柯機器人

發布時間：2019/9/5 13:59:51

美國哥倫比亞大學Chao Lu、加拿大麥吉爾大學Jacek Majewski和美國洛克菲勒大學C. David Allis等課題組合作，發現被H3K36me2標記的組蛋白招募DNA甲基轉移酶3A（DNMT3A），並塑造基因間DNA甲基化圖譜。相關論文2019年9月4日在線發表在《自然》上。

據了解， 催化DNA中CpG島的甲基化的酶，包括 DNMT1，DNMT3A和DNMT3B，對於哺乳動物組織發育和體內穩態是必不可少的。它們還涉及人類發育障礙和癌症，支持DNA甲基化在細胞命運特化和維持中起關鍵作用。以前的研究表明，組蛋白的翻譯後修飾涉及指定啟動子和活躍轉錄基因體的DNA甲基轉移酶定位和DNA甲基化的模式。然而，調控基因間DNA甲基化的建立和維持的機制仍然知之甚少。Tatton-Brown-Rahman症候群（TBRS）是一種兒童過度生長障礙，由DNMT3A中的種系突變造成的。TBRS與Sotos症候群（由NSD1的單倍不足引起的，NSD1是一種組蛋白甲基轉移酶，催化組蛋白H3在K36（H3K36me2）的二甲基化），這表明這兩種疾病之間存在機制聯繫。

研究報導了NSD1介導的H3K36me2，是基因間區域DNMT3A的募集和DNA甲基化維持所必需的。全基因組分析顯示，DNMT3A的結合和活性，與常染色質的非編碼區域的H3K36me2共定位。在小鼠細胞中遺傳敲除Nsd1及其旁系同源物Nsd2，導致DNMT3A重新分布至H3K36me3修飾的基因體，並且減少基因間DNA的甲基化。來自患有Sotos症候群和NSD1突變體腫瘤的患者的血液樣品，也表現出基因間DNA的低甲基化。DNMT3A的PWWP結構域在體外顯示H3K36me2和H3K36me3的雙重識別，對H3K36me2具有更高的結合親和力，H3K36me2會被TBRS衍生的錯義突變消除。總之，研究揭示了一種跨染色質調節途徑，它將異常的基因間CpG島甲基化與人類腫瘤和發育過度生長聯繫起來。

附：英文原文

Title: The histone mark H3K36me2 recruits DNMT3A and shapes the intergenic DNA methylation landscape

Author: Daniel N. Weinberg, Simon Papillon-Cavanagh, Haifen Chen, Yuan Yue, Xiao Chen, Kartik N. Rajagopalan, Cynthia Horth, John T. McGuire, Xinjing Xu, Hamid Nikbakht, Agata E. Lemiesz, Dylan M. Marchione, Matthew R. Marunde, Matthew J. Meiners, Marcus A. Cheek, Michael-Christopher Keogh, Eric Bareke, Anissa Djedid, Ashot S. Harutyunyan, Nada Jabado, Benjamin A. Garcia, Haitao Li, C. David Allis, Jacek Majewski, Chao Lu

Issue&Volume: 2019-09-04

Abstract: Enzymes that catalyse CpG methylation in DNA, including the DNA methyltransferases 1 (DNMT1), 3A (DNMT3A) and 3B (DNMT3B), are indispensable for mammalian tissue development and homeostasis14. They are also implicated in human developmental disorders and cancers58, supporting the critical role of DNA methylation in the specification and maintenance of cell fate. Previous studies have suggested that post-translational modifications of histones are involved in specifying patterns of DNA methyltransferase localization and DNA methylation at promoters and actively transcribed gene bodies911. However, the mechanisms that control the establishment and maintenance of intergenic DNA methylation remain poorly understood. TattonBrownRahman syndrome (TBRS) is a childhood overgrowth disorder that is defined by germline mutations in DNMT3A. TBRS shares clinical features with Sotos syndrome (which is caused by haploinsufficiency of NSD1, a histone methyltransferase that catalyses the dimethylation of histone H3 at K36 (H3K36me2)8,12,13), which suggests that there is a mechanistic link between these two diseases. Here we report that NSD1-mediated H3K36me2 is required for the recruitment of DNMT3A and maintenance of DNA methylation at intergenic regions. Genome-wide analysis shows that the binding and activity of DNMT3A colocalize with H3K36me2 at non-coding regions of euchromatin. Genetic ablation of Nsd1 and its paralogue Nsd2 in mouse cells results in a redistribution of DNMT3A to H3K36me3-modified gene bodies and a reduction in the methylation of intergenic DNA. Blood samples from patients with Sotos syndrome and NSD1-mutant tumours also exhibit hypomethylation of intergenic DNA. The PWWP domain of DNMT3A shows dual recognition of H3K36me2 and H3K36me3 in vitro, with a higher binding affinity towards H3K36me2 that is abrogated by TBRS-derived missense mutations. Together, our study reveals a trans-chromatin regulatory pathway that connects aberrant intergenic CpG methylation to human neoplastic and developmental overgrowth.

DOI: 10.1038/s41586-019-1534-3

Source:https://www.nature.com/articles/s41586-019-1534-3

相關焦點

  • 研究揭示RNA甲基化調控實體瘤膀胱癌發生機制
    中國科學院北京基因組研究所楊運桂團隊聯合中山大學腫瘤醫院周芳堅團隊、謝丹團隊和中科院生物化學與細胞生物學研究所黃旲團隊合作研究，發現m5C通過細胞質內新結合蛋白YBX1調控mRNA的穩定性，進而調控膀胱癌的增殖和轉移。
  • Nature:揭示組蛋白標記H3K36me2招募DNMT3A並影響基因間DNA甲基化
    之前的研究已表明組蛋白的翻譯後修飾參與了確定啟動子和活躍轉錄基因體的DNA甲基轉移酶定位和DNA甲基化的模式。然而，控制基因間DNA甲基化的建立和維持的機制仍然知之甚少。 塔頓布朗拉赫曼症候群（Tatton–Brown–Rahman syndrome, TBRS）是一種兒童過度生長障礙，是由生殖系DNMT3A突變導致的。
  • 研究揭示RNA甲基化調控R-loop形成及轉錄終止機制
    R-loop在很多關鍵的生物學過程中發揮重要功能，包括染色質修飾、轉錄調控、DNA損傷修復以及基因組穩定性等，但其如何被精確調控的機制尚不清楚。m6A修飾作為信使RNA上豐度最高的修飾類型，廣泛參與哺乳動物的發育、免疫、幹細胞更新、脂肪分化以及腫瘤生成和轉移等生命過程。然而，目前尚不清楚m6A是否能作為R-loop中RNA組分的本源特徵來調控R-loop水平，進而發揮各種生物學功能。
  • Alpha助力DNA甲基化表型調控新發現
    Nature上一項新的研究揭示了一種跨染色質調節途徑，即NSD1（一種組蛋白甲基轉移酶）介導的H3K36me2是在基因間區域招募DNMT3A和維持DNA甲基化所必需的，並將異常的基因間CpG甲基化與人類腫瘤生長和過度發育相關聯在一起
  • 科學家揭示相關組蛋白甲基化活性的串擾調控機制—新聞—科學網
    ）複合物的酶活調控及其分子機制，闡明了組蛋白H2B第120位賴氨酸（H2BK120）的單泛素化修飾對MLL甲基化活性的串擾調控機制，並發現了MLL複合物關鍵組分WDR5蛋白對MLL家族成員活性調控的迥異的分子機理及底物特異性調控機制。
  • 研究揭示RNA甲基化調控斑馬魚母源mRNA穩定性機制
    已有研究表明多種關鍵因素通過母源和合子途徑促進母源mRNA降解，其中包括合子轉錄的microRNA miR-430，次優密碼子的使用，N6-甲基腺苷（m6A），尿苷化等，但母源mRNA的穩定性維持機制尚不清楚。
  • 研究揭示RNA甲基化修飾調控哺乳動物精原幹細胞微環境維持機制
    近期，中國科學院西北高原生物研究所研究員楊其恩課題組以小鼠為模型，揭示RNA甲基化修飾調控哺乳動物精原幹細胞微環境維持的新機制。成體幹細胞命運決定受到特殊微環境調控，在大多數組織中，微環境的形成和維持機制並不明確。精原幹細胞是一類經典的成體幹細胞，是哺乳動物精子發生的基礎。精原幹細胞自我更新和分化間的精準平衡依賴於體細胞信號，尤其是支持細胞分泌的生長因子，如GDNF、FGF2和CXCL12等。精原幹細胞命運決定異常引起的生殖細胞枯竭導致不育，而生殖細胞過度增殖導致腫瘤的出現。
  • 朱冰課題組揭示DNA甲基化維持的動態過程和調控等機制
    該工作解析了細胞有絲分裂中DNA甲基化維持的動態過程和相關調控機制，並發現DNA甲基化維持效率在不同的特徵序列環境上有著微小的差異。因此在衰老和腫瘤發生過程中會因為細胞分裂次數的累積而導致特定區域甲基化的選擇性丟失。
  • 北京基因組所合作揭示RNA甲基化調控R-loop形成及轉錄終止機制
    R-loop在很多關鍵的生物學過程中發揮重要功能，包括染色質修飾、轉錄調控、DNA損傷修復以及基因組穩定性等，但其如何被精確調控的機制尚不清楚。m6A修飾作為信使RNA上豐度最高的修飾類型，廣泛參與哺乳動物的發育、免疫、幹細胞更新、脂肪分化以及腫瘤生成和轉移等生命過程。然而，目前尚不清楚m6A是否能作為R-loop中RNA組分的本源特徵來調控R-loop水平，進而發揮各種生物學功能。
  • 揭示DNA去甲基化與DNA損傷修復之間的調控作用—新聞—科學網
    中科院昆明動物所
  • 生物物理所揭示DNA甲基化維持的動態過程和調控等機制
    該工作解析了細胞有絲分裂中DNA甲基化維持的動態過程和相關調控機制，並發現DNA甲基化維持效率在不同的特徵序列環境上有著微小的差異。因此在衰老和腫瘤發生過程中會因為細胞分裂次數的累積而導致特定區域甲基化的選擇性丟失。DNA甲基化作為一種重要的表觀修飾，在調控基因的時空特異性表達中扮演著關鍵的角色，參與了X染色體失活、基因組印記和重複序列抑制等諸多生命過程。
  • 植物組蛋白去甲基化酶的招募機制研究取得進展
    進一步研究發現，並非所有的CTCTGYTY基序都能夠被REF6識別，REF6更傾向於結合在開放的染色質區域，而不結合異染色質區域，然而這其中的分子機制尚不清楚。DNA甲基化作為一種重要的染色質修飾，廣泛分布於異染色質區、常染色質區的轉座子區和轉錄不活躍基因的啟動子區，參與異染色質結構維持、轉座子沉默和基因轉錄調控等生物學過程。
  • 研究發現RNA介導DNA甲基化參與調控草莓成熟
    Downregulation of RdDM during strawberry fruit ripening 的研究論文，該研究揭示了RNA介導DNA甲基化通路在草莓果實成熟過程中的調控作用。DNA胞嘧啶的甲基化修飾（Methyl-cytosine）是真核生物中非常保守的表觀遺傳修飾，它參與調控基因表達、病原菌免疫、基因印記等多種生物學過程。最近研究表明DNA甲基化參與調控番茄果實的成熟。肉質果實按照其成熟過程是否發生呼吸躍變分為呼吸躍變型果實（如番茄）和非呼吸躍變型果實（如草莓）。
  • 研究發現植物DNA主動去甲基化新機制
    該研究發現了植物DNA主動去甲基化的完整調控途徑，詳細闡述了植物DNA主動去甲基化的最新機制。同時，該研究揭示了擬南芥SWR1複合體通過識別常染色(組蛋白乙醯化)和異染色(DNA甲基化)標記物而被招募到染色質上的靶向機制。　　DNA甲基化修飾發生於胞嘧啶的第五位碳原子上，是一種很重要的、保守的表觀遺傳學標記。DNA甲基化與DNA去甲基化決定了生物體內的甲基化水平和圖譜。
  • J. immunology:microRNA參與狼瘡低甲基化調控機制
    作為負反饋調節分子在狼瘡關鍵致病通路中起了重要作用後，近日又在國際學術期刊Journal of immunology發表了有關miRNA參與狼瘡T細胞低甲基化調控的最新研究成果。該工作揭示了miRNA參與狼瘡發病的新機制，為今後發展miRNA為靶點的幹預治療提供了重要依據。系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE) 發病機理複雜，被認為是自身免疫病的原型，T淋巴細胞異常低甲基化在SLE的發病中起著重要作用。但狼瘡T細胞異常低甲基化的機制尚未闡明。
  • 【科研新進展】(24)蘋果團隊揭示DNA甲基化一種特殊調控機制
    DNA甲基化是表觀修飾的一種重要形式，參與調控眾多生長發育過程及逆境脅迫響應，但其在植物適應長期乾旱脅迫的調控機制尚不清楚。該研究以蘋果抗旱品種『秦冠』和不抗旱品種『蜜脆』為材料，通過全基因組重亞硫酸鹽測序的方法解析了蘋果的甲基化組圖譜，並從全基因組水平探究了DNA甲基化修飾與基因表達之間的關係；進一步分析了蘋果在長期乾旱脅迫下甲基化修飾及基因表達的變化，從中鑑定了一系列受甲基化調控的轉錄因子。
  • 科學網—朱健康小組植物DNA去甲基化調控研究獲進展
    ，他們研究揭示了編碼一個組蛋白的乙醯化酶IDM1在植物去甲基化作用機制中的重要作用。 DNA甲基化修飾是一種重要的表觀遺傳學標誌，也是植物逆境響應的重要機制。DNA甲基化的水平主要由甲基化和去甲基化這兩個方向來協同調控。目前在植物中對甲基化途徑的研究已經比較清楚，但是對DNA去甲基化的調控機制仍然不很明確。
  • 當DNA甲基化遇上RNA甲基化:果實成熟的表觀遺傳調控
    （5mC）和RNA甲基化（m6A）是兩種重要的核酸修飾，在基因表達調控中發揮重要作用並參與諸多生物學過程。近日，中國科學院植物研究所秦國政研究組和田世平研究組合作，揭示了DNA甲基化可通過調節m6A去甲基化酶基因表達的方式影響番茄果實m6A修飾，而m6A去甲基化酶反饋調節DNA甲基化，從而共同調控果實成熟。該研究發表在Genome Biology 上。果實成熟是一個非常複雜的過程，受內外因素的影響。
  • 研究揭示RdDM介導的DNA甲基化與雜種優勢無關
    該研究以模式植物擬南芥為研究材料，發現了RdDM 路徑在F1雜交一代的DNA 甲基化相互作用中起到關鍵作用，並首次明晰該途徑所產生的DNA甲基化並不是調控雜種優勢形成的主要表觀遺傳因子。 雜種優勢是一種普遍而重要的生物學現象，指遺傳結構不同的兩個群體雜交所產生的子代在生長勢、生活力、繁殖力、適應性以及產量、品質等性狀方面超過雙親的現象，已被廣泛應用到作物育種中。
  • 研究人員揭示超級增強子動態甲基化調控轉錄異質性
    研究人員選擇了Sox2和miR290-295的超級增強子作為研究對象。這兩個基因的超級增強子對於保持多能性有重要作用，而且其T-DMR在測序數據中顯示低水平甲基化。結果表明細胞間的Sox2， miR290-295 超級增強子的甲基化不但是異質性的，而且還是十分動態的。研究人員利用流式細胞分選 （FACS）純化出等位基因特異甲基化的細胞，在培養過程中這些細胞會重組之前的表觀異質性細胞群。利用這些胚胎幹細胞的動態變化和可純化性，研究人員通過基因敲除實驗發現甲基化的動態變化反映了三個甲基轉移酶（DNMTs）的活性動態平衡，揭示去甲基化的過程是被動的。