2019年9月18日訊/
生物谷BIOON/---催化DNA中CpG甲基化的酶，包括DNA甲基轉移酶1（DNMT1）、DNA甲基轉移酶3A（DNMT3A）和DNA甲基轉移酶3B（DNMT3B）。這些DNA甲基轉移酶對於哺乳動物組織發育和體內平衡是必不可少的。它們還與人類發育障礙和癌症有關，這就支持DNA甲基化在細胞命運的指定和維持中起著關鍵作用。
之前的研究已表明組蛋白的翻譯後修飾參與了確定啟動子和活躍轉錄基因體的DNA甲基轉移酶定位和DNA甲基化的模式。然而，控制基因間DNA甲基化的建立和維持的機制仍然知之甚少。
塔頓布朗拉赫曼症候群（Tatton–Brown–Rahman syndrome, TBRS）是一種兒童過度生長障礙，是由生殖系DNMT3A突變導致的。兒童期巨腦畸形症候群（Sotos syndrome）是由NSD1的單倍劑量不足引起的，其中NSD1是組蛋白甲基轉移酶，催化組蛋白H3在K36位點發生二甲基化（H3K36me2）。TBRS與兒童期巨腦畸形症候群具有相同的臨床特徵。這表明這兩種疾病存在機制上的關聯性。
圖片來自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1534-3。
在一項新的研究中，來自美國哥倫比亞大學歐文醫學中心、洛克菲勒大學和加拿大麥吉爾大學等研究機構的研究人員報導NSD1介導的H3K36me2是在基因間區域招募DNMT3A和維持DNA甲基化所必需的。相關研究結果發表在Nature期刊上，論文標題為「The histone mark H3K36me2 recruits DNMT3A and shapes the intergenic DNA methylation landscape」。
全基因組分析表明DNMT3A的結合和活性與常染色質的非編碼區域的H3K36me2共定位。在小鼠細胞中剔除基因Nsd1及其旁系同源物Nsd2導致DNMT3A重新分布到H3K36me3修飾的基因體上並且減少基因間DNA的甲基化。
來自患有兒童期巨腦畸形症候群和NSD1突變體
腫瘤的患者的血液樣品也表現出基因間DNA的低甲基化。
DNMT3A的PWWP結構域在體外表現出對H3K36me2和H3K36me3的雙重識別，並且對H3K36me2具有更高的結合親和力，這種更高的結合親和力可通過源自TBRS的DNMT3A錯義突變加以破壞。
綜上所述，這項新的研究揭示了一種跨染色質調節途徑，這種調節途徑將異常的基因間CpG甲基化與人類
腫瘤生長和過度發育相關聯在一起。（生物谷 Bioon.com）
參考資料：Daniel N. Weinberg et al. The histone mark H3K36me2 recruits DNMT3A and shapes the intergenic DNA methylation landscape. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1534-3.